【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物原料合成的研究，特别是一种s-s型芳基卤素化合物的合成方法。
技术介绍
1、福比他韦，是一种新型hcvns5a抑制剂，其主要作用机制是通过抑制ns5a蛋白阻止hcv的复制，从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。福比他韦的制备，是由一种有机硼酸(酯)化合物与一种芳基卤素化合物进行的suzuki偶联反应制得。
2、中国专利文献cn111303169a公开了一种福比他韦的合成方法，包括如下步骤：
3、步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂i并置于反应容器中；
4、步骤b，将如式i所示的s-s型有机硼酸酯化合物和如式ii所示的s-s型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使s-s型有机硼酸酯化合物和s-s型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂i混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式iii所示的福比他韦，反应式如下：
5、
6、步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中s-s型有机硼酸酯化合物和s-s型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦粗品。
7、上述现有技术中，如何批量生产如式ii所示的s-s型芳基卤素化合物是本领域技术人员急需解决的技术问题。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、收率较高的s-s型芳基卤素化合物的
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的s-s型芳基卤素化合物的合成方法，包括如下步骤：
3、步骤1：化合物3的合成：
4、
5、将3.3kg上述化合物2溶解到20升的水和20升的二氯甲烷中，在25℃下搅拌30分钟至固体基本全部溶解完并形成反应体系一；接着将1kg上述化合物1慢慢加入到上述反应体系一中，搅拌10分钟；然后将碘3.8kg分批缓慢加入；其中，每加一批碘后，所述反应体系一颜色会变成褐色，待颜色慢慢变浅，接近无色或者浅黄，然后再加另一批碘，直至全部加完；全部加完后，整个反应体系一维持在25℃，充分搅拌3天；hplc检测反应完全后，将用亚硫酸氢钠饱和溶液洗涤，直至碘化钾淀粉试纸不变色，搅拌20分钟，静置分层，分出所述化合物3；
6、步骤2：化合物4的合成：
7、
8、将所有步骤1获得的所有化合物3溶解在5l的二氯甲烷中，并在常温下搅拌30分钟，将三乙胺3.5l缓慢加入；全部加完后，形成反应体系二；将整个反应体系二常温下充分搅拌1h，hplc检测反应完全；加入10l水，剧烈搅拌20分钟，静置分层；分出的有机相减压浓缩得油状残余物，将其缓慢加入到室温搅拌的石油醚5l中，边倒边搅拌，圆底烧瓶中残留的油状物再用甲基叔丁基醚涮洗，也倒入到上述反应体系二中；在反应体系二搅拌过程中逐渐会有褐色的固体析出，继续搅拌8-16小时，将固体滤出，真空干燥得到2kg粗品化合物4；
9、步骤3：化合物5的合成：
10、
11、将573g所述化合物4和558g以上化合物13溶解到8l的1，4-二氧六环，缓慢加叔丁醇钾860g，形成反应体系三；在加叔丁醇钾的过程中，控制反应体系三温度在0-25度，全部加完后，然后升至常温搅拌1h；hplc检测反应完全后，向反应液中加入24l水，搅拌半小时后，有固体析出，将固体滤出，真空干燥得到600g粗品化合物5；
12、步骤4：化合物6的合成：
13、
14、将1kg以上化合物5和1.7kg的以上化合物14(吡咯烷酮)溶于2l的1，2-二氯乙烷中；冰水浴冷却到0度，然后缓慢滴加氧氯化磷4kg，整个滴加过程保持温度在0～10度；滴加完毕，撤去冰浴回到室温搅拌2小时；hplc检测原料反应完全后，过滤，滤饼用500ml二氯甲烷、500ml乙酸乙酯和500ml叔丁基甲基醚充分洗涤，抽干；然后将所得固体加入到5000ml的二氯甲烷和5000ml的3mol/l的氢氧化钠水溶液中，室温下搅拌4小时后过滤；滤饼用水洗至中性，再用叔丁基甲基醚洗涤，干燥后得到化合物6；
15、步骤5：化合物7的合成
16、
17、将360g以上化合物6溶于体积比为1：1、共5l的1，2-二氯乙烷、甲醇的混合液中；将411.18g硼氢化钠分10批缓慢加入到上述混合液中，然后在室温下搅拌48小时；tlc(ea：meoh＝1：10)检测反应完全后，反应液缓慢小心用4mol/l的盐酸溶液淬灭，并且调ph值为4～5，其中控制淬灭温度在0℃以下；过滤，所总共得到325g，化合物7，收率89.48％；
18、步骤6：化合物8的合成
19、
20、将105.14g的moc-l-缬氨酸15，138.07g的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，16.22g的1-羟基苯并三唑溶于4000ml的二氯甲烷中，在常温下加入200g的上述化合物7；将反应液降至0～5度，然后加入232.71g的n，n-二异丙基乙胺；加完后整个体系在室温下搅拌12小时；tlc(ea：pe＝1：1)检测反应完全后，反应液用4000毫升二氯甲烷和4000毫升水稀释，然后用1mol/l的稀盐酸调ph值至4～5；分出有机相，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，适量无水硫酸钠干燥；过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到250g油状物粗品；将所述油状物粗品用3000ml乙酸乙酯打浆8-16小时，过滤除去第一个异构体；滤液用3000ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层有机相旋干后，加入1875ml甲醇全溶再滴加到5625ml水中有固体析出过滤，滤饼用水淋洗，用甲醇2～3次重结晶得到纯品化合物8，该化合物8即为所需的s-s型芳基卤素化合物，非对应异构体纯度d.e.值达99％以上。
21、专利技术的技术效果：本专利技术的s-s型芳基卤素化合物的合成方法，适于批量生产、步骤简单，且非对应异构体纯度d.e.值达99％以上。所述步骤1中所述的淬灭，控制淬灭温度在0℃以下，并且调ph值为4～5，减少原工艺中反复调酸调碱的过程。
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1.一种S-S型芳基卤素化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5中，所述的反应完全采用TLC行进检测，其中采用的展开剂体系为EA：MeOH＝1：10。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤6中，所述的反应完全采用TLC行进检测，其中采用的展开剂体系为EA：MeOH＝1：1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，所述的反应完全采用HPLC进行检测。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1中所述的淬灭，控制淬灭温度在0℃以下，并且调pH值为4～5。
【技术特征摘要】
1.一种s-s型芳基卤素化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5中，所述的反应完全采用tlc行进检测，其中采用的展开剂体系为ea：meoh＝1：10。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤6中，所述的反应完...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩加齐，焦丹丹，罗安贸，蒋燕华，
申请(专利权)人：常州寅盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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