本发明专利技术涉及一种福比他韦RRRS型异构体的制备方法，R‑R型有机硼酸酯化合物和R‑S型芳基卤素化合物在催化剂的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦的RRRS型异构体，工艺路线简单，易于实现，成本低廉；R‑R型有机硼酸酯化合物和R‑S型芳基卤素化合物反应时加入碳酸钠作为缚酸剂，可以很大程度上节省反应时间；碳酸钠作为缚酸剂使用时，其用量与R‑R型有机硼酸酯化合物的摩尔质量比控制在1.5：1，反应进行的较为完全。
A method for the preparation of RRRS isomers of flutamivir
【技术实现步骤摘要】
一种福比他韦RRRS型异构体的制备方法
本专利技术涉及福比他韦异构体的研究，特别是一种福比他韦RRRS型异构体的制备方法。
技术介绍
福比他韦，是一种新型HCVNS5A抑制剂，其主要作用机制是通过抑制NS5A蛋白阻止HCV的复制，从而达到治疗慢性丙型肝炎的作用。福比他韦的制备，是由一种有机硼酸(酯)化合物与一种芳基卤素化合物进行的Suzuki偶联反应制得，由于福比他韦具有4个手性中心，理论上有15手性异构体杂质，其中的RRRS型异构体，对福比他韦的药性有着重要影响，对福比他韦的应用起到关键作用。对RRRS型福比他韦异构体的性质、功效等进行研究，首先需要批量获得RRRS型的福比他韦异构体，因此设计一种成本低廉、易于实现的福比他韦RRRS型异构体的制备方法，是本领域技术人员急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺流程简单、成本低廉的福比他韦RRRS型异构体的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术提供的福比他韦RRRS型异构体的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；步骤b，将如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物和如式II所示的R-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦RRRS型异构体，反应式如下：步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦RRRS型异构体粗品。进一步，所述步骤a中，溶剂I中四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水的体积比为5:1:1。进一步，所述步骤b中，所述缚酸剂为碳酸钠。进一步，所述步骤b中，催化剂为PdCl2(dppf)。进一步，所述步骤b中，加入溶剂I中的如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物以g为计量单位的重量W与以mL为计量单位的溶剂I的体积V之比为1：10。进一步，所述步骤b中，所述缚酸剂与如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物的摩尔质量比为1.5：1。进一步，福比他韦RRRS型异构体的制备方法还包括柱色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦RRRS型异构体粗品采用层析柱进行柱色谱分离，并将柱色谱分离获得的洗脱液减压浓缩获得福比他韦RRRS型异构体中间样品，将福比他韦RRRS型异构体中间样品用甲醇进行全溶，并加入到氢氧化钠溶液中，至固体析出，室温搅拌至少30分钟后过滤获得滤饼，将滤饼烘干得到福比他韦RRRS型异构体成品。专利技术的技术效果：本专利技术的福比他韦RRRS型异构体的制备方法，相对于现有技术，R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物在催化剂的作用进行SUZUKI反应，可批量制得福比他韦的RRRS型异构体，工艺路线简单，易于实现，成本低廉；R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物反应时加入碳酸钠作为缚酸剂，可以很大程度上节省反应时间；溶剂I的体积与R-R型有机硼酸酯化合物的质量之间的比值控制在10倍左右时，反应更为充分，反应后的残留物更少；碳酸钠作为缚酸剂使用时，其用量与R-R型有机硼酸酯化合物的摩尔质量比控制在1.5：1，反应进行的较为完全。增加碳酸钠的量，反应并没有继续往下进行的趋势，故碳酸钠的投料当量比确定为在1：1.5，能有效的加快反应速率并节约成本。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面通过一些具体的实施例进行描述，并结合具体的操作过程来说明本专利技术的一些实现方法。实施例1一种福比他韦RRRS型异构体的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得60mL的溶剂I并置于容积为100mL的反应容器中；步骤b，将6.0g如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物和5.0g如式II所示的R-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流4小时，生成如式III所示的福比他韦RRRS型异构体，反应式如下：其中缚酸剂为碳酸钠，用量为2.5g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦RRRS型异构体粗品。福比他韦RRRS型异构体的制备方法还包括柱色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦RRRS型异构体粗品采用层析柱进行柱色谱分离，并将柱色谱分离获得的洗脱液减压浓缩获得福比他韦RRRS型异构体中间样品，具体包括如下步骤：先将5g的100-200目的硅胶拌样，再将40g300-400目的硅胶加入层析柱，并使用石油醚充分润湿，在层析柱中加入10g的石英砂，然后使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液作为洗脱机冲洗层析柱，使用TLC进行过程控制，收集洗脱液并减压浓缩获得福比他韦RRRS型异构体中间样品；将福比他韦RRRS型异构体中间样品用100mL的甲醇进行全溶，并加入到300mL浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液中，至固体析出，室温搅拌至少30分钟后过滤获得滤饼，将滤饼烘干得到5.0g的福比他韦RRRS型异构体成品。实施例2一种福比他韦RRRS型异构体的制备方法，包括如下步骤：步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水按照体积比5:1:1进行混合，获得60mL的溶剂I并置于容积为100mL的反应容器中；步骤b，将6.0g如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物和5.0g如式II所示的R-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，连续操作5次后，升温至90℃并回流，保持回流16小时，生成如式III所示的福比他韦RRRS型异构体，反应式如下：其中缚酸剂为乙酸钾，用量为2.3g，催化剂为PdCl2(dppf)，用量为0.3g，步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物的剩余含量，测量结果参见表1，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦RRRS型异构体粗品。福比他韦RRRS型异构体的制备方法还包括柱色谱分离提纯，将步骤c获得的福比他韦RRRS型异构体粗品采用层析柱进行柱色谱分离，并将柱色谱分离获得的洗脱液减压浓缩本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种福比他韦RRRS型异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；/n步骤b，将如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物和如式II所示的R-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦RRRS型异构体，反应式如下：/n
【技术特征摘要】
20191227 CN 20191137426611.一种福比他韦RRRS型异构体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，将四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水混合，获得溶剂I并置于反应容器中；
步骤b，将如式I所示的R-R型有机硼酸酯化合物和如式II所示的R-S型芳基卤素化合物加入反应容器中，以使R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物与步骤a获得的溶剂I混合，并加入缚酸剂和催化剂，将反应容器减压抽真空，并进行氮气置换，然后升温至90℃并回流，保持回流至少4小时，生成如式III所示的福比他韦RRRS型异构体，反应式如下：
步骤c，对回流后的液体取样检测，确认液体中R-R型有机硼酸酯化合物和R-S型芳基卤素化合物的剩余含量，以确保反应结束后，降温至室温，过滤，收集滤液，再对收集的滤液进行过滤和浓缩，以获得福比他韦RRRS型异构体粗品。
2.根据权利要求1所述的福比他韦RRRS型异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，溶剂I中四氢呋喃、二甲基甲酰胺和水的体积比为5:1:1。
3.根据权利要求2所述的福比他...
【专利技术属性】
技术研发人员：陶鑫，韩加齐，罗安贸，史鹤峰，
申请(专利权)人：常州寅盛药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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