灰黄霉素化合物及其药物用途制造技术

本发明专利技术解决了提供用于预防和/或治疗中枢炎性疾病的化合物或其药理学上可接受的盐的问题。本发明专利技术解决了通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐，作为解决该问题的手段。[R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】灰黄霉素化合物及其药物用途
本专利技术主要涉及具有中枢抗炎作用的特定化学结构的化合物或其药理学上可接受的盐及其药物用途。另外，本专利技术涉及该化合物或其药理学上可接受的盐的作用机制、药物组合物、药物组合物的制备、预防和/或治疗方法等。
技术介绍
灰黄霉素是一种抗生素，其于1939年由AEOxford等人首次从灰黄青霉(Penicilliumgriseofulvum，曲霉属的青霉素霉菌的一个种)中分离(非专利文献1)。其主要是口服施用，但是其是一种溶解性差且容易吸收的药物，并且其口服吸收动力学复杂。其用作抗皮肤癣菌如小孢子菌属(Microsporum)、毛癣菌属(Trichophyton)和表皮癣菌属(Epidermophyton)的抗真菌剂(非专利文献2和3)。灰黄霉素与细胞中的微管蛋白结合。这抑制了G2/M期的细胞周期，引起有丝分裂异常，并抑制各种细胞如真菌、植物和哺乳动物的生长。真菌细胞中的生长抑制在与哺乳动物细胞相比非常低的浓度下被诱导，可能是由于与哺乳动物微管蛋白相比，与真菌微管蛋白的结合亲和力更高。另外，通过与微管相关蛋白(M本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 JP 2017-1916901.通式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，
[化学式1]



[式中的符号如下所定义：
R1：
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C3-C6环烷基或
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环基；
R2：
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C3-C6环烷基或
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环基；
A：
5-元芳族杂环、
6-元芳族杂环、
8-10元稠合芳族杂环、
5-7元不饱和杂环、
4-7元饱和杂环、
苯环、-CH＝或氰基(当A是氰基时，R3和R3’不存在)；
R3、R3’：
R3和R3’各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、羟基或氧代基团、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷氧基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C2-C6烯基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C2-C6炔基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C3-C6环烷基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的氨基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷氧基羰基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的氨基甲酰基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-元芳族杂环基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的6-元芳族杂环基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-7元不饱和杂环基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的8-10元稠合芳族杂环基，或
R3和R3’可以作为彼此连接并与A稠合的环形成5-7元不饱和杂环、4-7元饱和杂环或C3-C6环烷基环，并且所述环任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代；
取代基X：
卤素原子、氰基、羟基、氧代基团、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-元芳族杂环基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的6-元芳族杂环基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环基、
C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯氧基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-元芳族杂环氧基基团、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的6-元芳族杂环氧基基团、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环氧基基团、
C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基、羧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯基羰基、
氨基甲酰基、单(C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、单(C1-C6烷基)氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、单(C1-C6烷基)氨基羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基羰基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯基羰基氨基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-元芳族杂环羰基氨基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的6-元芳族杂环羰基氨基或
C1-C6烷基磺酰基氨基；
取代基Y：
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子或羟基；
然而，作为通式(1)的化合物或其药学上可接受的盐，排除了以下通式(Z)的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]



应当注意，通式(Z)的化合物的式中的符号定义如下：
R1：
C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；
R2：
C1-C6烷基；
A：
5-元芳族杂环；
R3：
C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基]。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A、R3或R3’中的5元芳族杂环或5元芳族杂环基为选自以下所示的组中的任一种：
[化学式3]





3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A、R3或R3’中的6元芳族杂环或6元芳族杂环基为选自以下所示的组中的任一种：
[化学式4]





4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A、R3或R3’中的8-10元稠合芳族杂环或8-10元稠合芳族杂环基为选自以下所示的组中的任一种：
[化学式5]





5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A、R3或R3’中的5-7元不饱和杂环或5-7元不饱和杂环基为选自以下所示的组中的任一种：
[化学式6]





6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中A、R1、R2或R3中的4-7元饱和杂环或4-7元饱和杂环基为选自以下所示的组中的任一种：
[化学式7]





7.根据权利要求1所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述通式(1)的化合物为选自以下组的任何化合物：
(2S,5’R)-7-氯-6-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(5-四氢吡喃-4-基-1,3,4-噁二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-[5-(1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-6-[5-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[5-[(1S)-1-甲氧基乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-4-乙氧基-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-4-(二氟甲氧基)-3’-甲氧基-5’-甲基-6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[3-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-6-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-[1-(2-甲氧基乙基)吡唑-3-基]-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-6-(1,8-二氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(8-甲基-1-氧杂-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-烯-3-基)螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5’-甲基-螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮、
(2S,5’R)-7-氯-3’,4-二甲氧基-5’-甲基-6-(3-吡啶基)螺[苯并呋喃-2,4’-环己-2-烯]-1’,3-二酮。


8.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。


9.根据权利要求8所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗中枢炎性疾病。


10.一种用于预防和/或治疗中枢炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物含有通式(1’)的化合物或其药理学上可接受的盐：
[化学式8]



[式中的符号如下所定义：
R1：
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C3-C6环烷基或
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环基；
R2：
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C3-C6环烷基或
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环基；
A：
5-元芳族杂环、
6-元芳族杂环、
8-10元稠合芳族杂环、
5-7元不饱和杂环、
4-7元饱和杂环、
苯环或单键(当其是单键时，R3和R3’中的一个或另一个不存在)；
R3、R3’：
R3和R3’各自独立地为氢原子、卤素原子、氰基、羟基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷氧基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C2-C6烯基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C2-C6炔基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C3-C6环烷基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的氨基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的C1-C6烷氧基羰基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的氨基甲酰基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-元芳族杂环基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的6-元芳族杂环基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-7元不饱和杂环基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环基、
任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代的8-10元稠合芳族杂环基，
或
R3和R3’可以作为彼此连接并与A稠合的环形成5-7元不饱和杂环、4-7元饱和杂环或C3-C6环烷基环，并且所述环任选被选自取代基X的相同或不同的一个至两个取代基取代；
取代基X：
卤素原子、氰基、羟基、氧代基团、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-元芳族杂环基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的6-元芳族杂环基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环基、
C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6卤代环烷氧基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯氧基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-元芳族杂环氧基基团、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的6-元芳族杂环氧基基团、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的4-7元饱和杂环氧基基团、
C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷氧基羰基、羧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯基羰基、
氨基甲酰基、单(C1-C6烷基)氨基羰基、二(C1-C6烷基)氨基羰基、单(C1-C6烷基)氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、氨基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基氨基、单(C1-C6烷基)氨基羰基氨基、二(C1-C6烷基)氨基羰基氨基、C1-C6烷基羰基氨基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的苯基羰基氨基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的5-元芳族杂环羰基氨基、
任选被选自取代基Y的相同或不同的一个至两个取代基取代的6-元芳族杂环羰基氨基或
C1-C6烷基磺酰基氨基；
取代基Y：
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子或羟基]。


11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中R1为甲基、乙基或羟基乙基。


12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中R2为甲基。


13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，其中A、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：斋藤启志，中岛胜义，小川泰之，牧野充裕，伊藤香织，长田圣子，平沢真，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP