抗C5抗体治疗患有膜增生性肾小球肾炎的患者的剂量和施用制造技术

本发明专利技术提供了通过施用抗C5抗体或其抗原结合片段来对膜增生性肾小球肾炎(MPGN)进行临床治疗的方法。

Dose and administration of anti C5 antibody in patients with membranoproliferative glomerulonephritis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗C5抗体治疗患有膜增生性肾小球肾炎的患者的剂量和施用相关申请本申请要求于2018年4月4日提交的美国临时申请号62/652,615和于2017年10月4日提交的美国临时申请号62/568,060的优先权。上述申请的全部内容通过引用并入本文。序列表本申请含有以ASCII格式电子提交的序列表，其通过引用以其整体并入本文。所述ASCII副本创建于2018年9月27日，名为AXJ-201PC_SL.txt，大小为33,104字节。
技术介绍
膜增生性肾小球肾炎(也称为“MPGN”)是可在任何年龄，主要在儿童和年轻成人中发生的慢性肾炎的罕见原因(参见，例如，AlchiB.,等,Pediatr.Nephrol.(2010)25:1409-1418)。基于肾小球的损伤模式诊断MPGN，该模式可以是继发于多种疾病，可以是继发于慢性感染(丙型肝炎和乙型肝炎，细菌、真菌和寄生虫感染)，自身免疫性疾病(LES，偶有斯耶格伦综合征(Sjogrensyndrome)、类风湿性关节炎、以及混合性结缔组织病症)，恶性肿瘤(单克隆丙种球蛋白病，B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病)，或可以是原发性的(参见，例如，SethiS.,等,Semin.Nephrol.2011；31:341-8)。MPGN占经活组织检查证实的肾小球肾炎的所有病例中的7％至10％，并且是导致原发性肾小球肾炎中终末期肾病(ESRD)的第三或第四大原因。膜增生性肾小球肾炎光显微镜下的典型特征包括肾小球系膜细胞增生，毛细血管内增生，毛细血管壁重构(形成双轮廓(doublecontours))；所有这些均导致肾小球丛出现小叶增生。这些变化是由免疫球蛋白，补体因子，或两者在肾小球系膜以及沿着肾小球毛细血管壁的沉积引起的(参见，例如，SethiS.,等,N.Engl.J.Med.,2012；366(12):1119-31)。补体系统的过度活化通过免疫复合物活化的经典途径以及旁路途径在MPGN的发病机制中起主要作用(参见，例如，FakhouriF.,等,Nat.Rev.Nephrol.,2010；6:494-499)。旁路途径的失调导致活化的补体产物，包括C3b和末端补体因子，被不加区分地递送到包括肾小球毛细血管表面在内的所有细胞表面，其中沉积引发炎症，随后发展为MPGN(参见，例如，FervenzaFC,等,Nephrol.DialTransplant2012；27:4288-4294)。通常在患有MPGN的患者中可见补体C3，C4或两者的持续降低的血清水平。低C3和低C4补体水平在免疫复合物介导的MPGN中更常见，而低C3和正常C4水平在旁路途径功能障碍中更常见，尤其是在急性期。正常的C3水平不能消除旁路途径功能障碍(参见，例如，SethiS,FervenzaFC.,N.Engl.J.Med.,2012；366(12):1119-31)。已报道了所有类型MPGN的家族形式表明遗传异常可能是该疾病的一个诱因。原发性MPGN中与补体系统过度活化相关的获得性和遗传性异常包括补体调节蛋白的抗体[C3转化酶(C3肾病因子)，因子H，因子I，因子B]，补体和补体调节蛋白(C3，因子H，因子I，MCP，CFHR5，CFHR3-1)的突变(参见，例如，Bomback等,Nat.Rev.Nephrol.,2012；8,634-642；以及ServaisA,等,KidneyInt.,201282,454-464)及等位基因变体(因子H，C3，MCP)(参见，例如，SethiS.,等,KidneyInt.,201282,465-473)。临床表现和病程变化极大：从肾脏功能良好和进展缓慢到迅速的进行性衰退并且大多数出现肾病变或肾病变表型的患者进展到ESRD(参见，例如，SethiS,FervenzaFC.,N.Engl.J.Med.,2012；366(12):1119-31)。疾病复发也是接受肾移植的MPGN患者的普遍(30-65％)特征(LorenzEC,等,KidneyInt.,2010；77:721-8)。在患有继发性MPGN的患者中，治疗应以实现缓解原发性疾病(感染，自身免疫性疾病，血液病等)为目标。具有正常肾功能的患者，无活动性尿沉渣(noactiveurinarysediment)，非肾病范围蛋白尿的患者，可使用血管紧张素II阻滞剂控制血压，降低蛋白尿保守地治疗(参见，例如，RuggenentiP,等,Lancet1999；354:359-364)。对于患有具有肾病变-肾病表型的原发性MPGN的那些患者，已经尝试了许多治疗方案，包括使用皮质类固醇和免疫抑制剂(环磷酰胺、麦考酚酸莫酯(mycophenolatemofetil)、环孢菌素、利妥昔单抗(rituximab))，抗凝血剂，溶栓剂，血浆去除法，以及血浆置换(参见，例如，AAlchiB,JayneD.,Pediatr.Nephrol.(2010)25:1409-1418)。虽然皮质类固醇治疗在儿童中似乎有效，但没有证据表明类固醇在改善患有特发性MPGN的成人的疾病进展中有效(参见，例如，TarshishP,等,Pediatr.Nephrol.1992；6:123-30)。已经使用人源化单克隆抗CD20抗体利妥昔单抗试图消减负责产生C3NeF的B细胞，但迄今为止的效果是有限的(参见，例如，SmithR,等,J.Am.Soc.Nephrol,2007；18:2247-2456)。缺乏随机、对照试验且目前认为多种致病过程导致MPGN，使得不可能就该患者群体给出有力的治疗建议，特别是对于患有原发性疾病及更严重疾病的那些。因此，本专利技术的目的就是提供用于治疗患有MPGN的患者的改进方法。专利技术概述本文提供用于治疗人类患者的MPGN的组合物和方法，其包括向所述患者施用抗C5抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，根据特定临床给药方案(即，以特定剂量并按照特定给药时间表)施用抗C5抗体或其抗原结合片段(或将其用于施用)。在一个实施方式中，MPGN是“免疫复合物介导的MPGN”(IC介导的MPGN)。在另一个实施方式中，MPGN是“补体介导的MPGN”(例如，“C3肾小球病”(也称为“C3G”)。在一个实施方式中，所述C3肾小球病为致密物沉积病(DDD)或C3肾小球肾炎。一个示例性抗C5抗体是包含具有SEQIDNO：10和11所示序列的重链和轻链的依库珠单抗(Eculizumab)，或其抗原结合片段及变体。在其它实施方式中，所述抗体包含依库珠单抗的重链及轻链CDR或可变区。在另一个实施方式中，抗体包含具有SEQIDNO：7所示序列的依库珠单抗的VH区的CDR1，CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQIDNO：8所示序列的依库珠单抗的轻链VL区的CDR1，CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方式中，所述抗体包含分别具有SEQIDNO：1，2和3所示序列的重链CDR1，CDR2和CDR3结构域，以及分别具有SEQIDNO：4，5和6所示序列的轻链CDR1，CDR2和CDR3结构域。在另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有膜增生性肾小球肾炎(MPGN)的成人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用抗C5抗体或其抗原结合片段，所述抗C5抗体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NO：1，2和3分别所示的CDR1，CDR2和CDR3重链序列，以及如SEQ ID NO：4，5和6分别所示的CDR1，CDR2和CDR3轻链序列。/n其中，已经确定所述患者具有经活组织检查证实的MPGN，成人中，每1.73m2肌酸酐清除率大于20ml/min，和/或24小时蛋白尿超过3.5g，并且/n其中，所述方法包括施用周期，所述施用周期包括(a)诱导期，然后是(b)维持期，其中：/n(a)所述诱导期包括4周的一段时间，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段以每周一次每次900mg的剂量施用；以及/n(b)在所述维持期期间，所述抗C5抗体或其抗原结合片段在施用周期的第5周以1200mg的剂量，此后以每14±2天1200mg的剂量施用一次。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171004 US 62/568,060;20180404 US 62/652,6151.一种治疗患有膜增生性肾小球肾炎(MPGN)的成人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用抗C5抗体或其抗原结合片段，所述抗C5抗体或其抗原结合片段包含如SEQIDNO：1，2和3分别所示的CDR1，CDR2和CDR3重链序列，以及如SEQIDNO：4，5和6分别所示的CDR1，CDR2和CDR3轻链序列。
其中，已经确定所述患者具有经活组织检查证实的MPGN，成人中，每1.73m2肌酸酐清除率大于20ml/min，和/或24小时蛋白尿超过3.5g，并且
其中，所述方法包括施用周期，所述施用周期包括(a)诱导期，然后是(b)维持期，其中：
(a)所述诱导期包括4周的一段时间，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段以每周一次每次900mg的剂量施用；以及
(b)在所述维持期期间，所述抗C5抗体或其抗原结合片段在施用周期的第5周以1200mg的剂量，此后以每14±2天1200mg的剂量施用一次。


2.根据权利要求1所述的方法，其中已经确定所述患者在至少两次连续的评价中具有持续的低C3水平，并且在至少两次先前的连续评价中具有持续的高sC5b9水平(>1000ng/ml)。


3.一种治疗患有膜增生性肾小球肾炎(MPGN)儿科人类患者的方法，所述方法包括向所述患者施用所述抗C5抗体或其抗原结合片段，所述抗C5抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO：1，2和3分别所示的CDR1，CDR2和CDR3重链序列，以及SEQIDNO：4，5和6分别所示的CDR1，CDR2和CDR3轻链序列，
其中，确定所述患者具有经活组织检查证实的MPGN，每1.73m2肌酸酐清除率大于20ml/min，和/或24小时蛋白尿超过40mg/h/m2(或现场尿样中的超过2mg蛋白质/mg肌酸酐)，并且
其中，所述方法包括施用周期，所述施用周期包括(a)诱导期，然后是(b)维持期，其中：
(a)所述抗C5抗体或其抗原结合片段在所述诱导期期间按以下剂量施用：
1)对于≥40kg的患者，每周一次，每次900mg，持续四周；
2)对于30kg～<40kg的患者，每周一次，每次600mg，持续两周；
3)对于20kg～<30kg的患者，每周一次，每次600mg，持续两周；
4)对于10kg～<20kg的患者，每周一次，每次600mg，持续一周；
5)对于5kg～<10kg的患者，每周一次，每次300mg，持续一周；以及
(b)所述抗C5抗体或其抗原结合片段在所述维持期期间按以下剂量施用：
1)对于≥40kg的患者，在施用周期的第5周为1200mg，然后，此后每两周为1200mg；
2)对于30kg～<40kg的患者，在施用周期的第三周为900mg，然后，
此后每两周为900mg；
3)对于20kg～<30kg的患者，在施用周期的第三周为600mg，然后，
此后每两周为600mg；
4)对于10kg～<20kg的患者，在施用周期的第二周为300mg，然后，
此后每两周为300mg；或
5)对于5kg～<10kg的患者，在施用周期的第二周为300mg，然后，此后每三周为300mg。


4.根据权利要求3所述的方法，已经确定所述患者在至少两次连续的评价中具有持续的低C3水平，并且在至少两次先前的连续评估中具有持续的高sC5b9水平(>1000ng/ml)。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO：7中描绘的重链可变区和SEQIDNO：8中描绘的轻链可变区。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段进一步包含SEQIDNO：9中描绘的重链恒定区。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含含有SEQIDNO：10中描绘的氨基酸序列的重链多肽和含有SEQIDNO：11中描绘的氨基酸序列的轻链多肽。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段是通过静脉内输注施用的。


9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段通过一段25分钟至45分钟的时间以内的静脉内输注向成人患者施用。


10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段通过一段不超过2小时的时间以内的静脉内输注向成人患者施用。


11.根据权利要求3所述的方法,其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段通过一段不超过2小时的时间以内的静脉输注向12岁至18岁以下的儿科人类患者施用。


12.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段通过一段不超过4小时的时间以内的静脉输注向小于12岁的儿科患者施用。


13.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段按以下剂量施用：
a)对于≥40kg的患者，在所述诱导期期间，为每周一次，每次900mg，持续四周；在所述施用周期的第五周为1200mg；然后，此后在所述维持期期间，为每两周1200mg；
b)对于30kg～<40kg的患者，在所述诱导期期间，为每周一次，每次600mg，持续两周；在所述施用周期的第三周为900mg；然后，
此后在所述维持期期间，为每两周900mg；
c)对于20kg～<30kg的患者，在所述诱导期期间，为每周一次，每次600mg，持续两周；在所述施用周期的第三周为600mg；然后，此后在所述维持期期间，为每两周600mg；
d)对于10kg～<20kg的患者，在所述诱导期期间，为每周一次，每次600mg，持续一周；在所述施用周期的第二周为300mg；然后，此后在所述维持期期间，为每两周300mg；
e)对于5kg～<10kg的患者，在所述诱导期期间，为每周一次，每次300mg，持续一周；在所述施用周期的第二周为300mg；然后，此后在所述维持期期间，为每三周300mg。


14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段在所述维持期后每月施用一次。


15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，所述治疗减少在第24周的24小时蛋白尿。


16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与基线相比，所述治疗减少在第48周的24小时蛋白尿。


17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致MPGN的完全或部分缓解。


18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗产生一种向正常水平的尿白蛋白/肌酸酐比，血清肌酸酐，肌酸酐清除率，血清总蛋白，血清白蛋白，LDL、HDL胆固醇和甘油三酯水平，血细胞比容和/或血红蛋白浓度的转变。


19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗改善选自下组的一种或多种肾功能参数：...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·雷穆齐，P·鲁格内内蒂，X·高，
申请(专利权)人：亚力兄制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US