结合人CD137的激动剂抗体及其用途制造技术

本公开尤其涉及结合至CD137的表位并使CD137激动的化合物(例如抗体或其抗原结合片段)，以及所述化合物在用于治疗癌症或改善癌症的一种或多种症状的方法中的用途。

Agonist antibody binding to human CD137 and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合人CD137的激动剂抗体及其用途相关申请本申请要求2017年7月11日提交的美国临时专利申请系列号62/531,259；2017年7月11日提交的美国临时专利申请系列号62/531,190；2017年10月4日提交的美国临时专利申请系列号62/568,231；2017年10月26日提交的美国临时专利申请系列号62/577,257；2017年10月26日提交的美国临时专利申请系列号62/577,259的权益。上述参考的申请的全部内容以引用的方式并入本文。

技术介绍
近年来，越来越多的证据表明，免疫系统是肿瘤形成和进展的一大障碍。在癌症患者体内存在具有抗肿瘤潜力或活性的天然存在的T细胞的原理使得肿瘤学中免疫治疗方法的开发变得合理。免疫细胞，如T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞，可展现抗肿瘤活性并有效地控制恶性肿瘤的发生和生长。肿瘤特异性或肿瘤相关抗原可诱导免疫细胞识别并消除恶性疾病(Chen和Mellman，(2013)《免疫(Immunity)》39(1):1-10)。尽管存在肿瘤特异性免疫应答，但恶性肿瘤通常会通过多种免疫调节机制来逃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nM的亲和力(K

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170711 US 62/531,259;20170711 US 62/531,190;20171.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nM的亲和力(KD)结合人CD137。


2.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至人CD137上包含SEQIDNO:3中的K114的表位。


3.根据权利要求2所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含SEQIDNO:3中的残基E111、T113和K114。


4.根据权利要求2至3中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含SEQIDNO:3中的残基E111、T113、K114、N126以及I132。


5.根据权利要求2至4中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含SEQIDNO:3中的残基E111、T113、K114、N126、I132以及P135。


6.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含SEQIDNO:3中的一个或多个残基E111、T113、K114、N126、I132以及P135。


7.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至表位，所述表位包含对应于SEQIDNO:3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列。


8.根据权利要求7所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含对应于SEQIDNO:3中氨基酸位置111至135的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸残基。


9.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至包含ELTK(对应于SEQIDNO:3中的氨基酸残基111-114)的表位。


10.根据权利要求9所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位还包含SEQIDNO:3中的一个或多个残基N126、I132和P135。


11.根据权利要求2至10中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位是非线性表位。


12.根据权利要求2至11中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中SEQIDNO:3中残基K114的突变消除所述抗体或其抗原结合部分的结合。


13.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约45-95nM、50-90nM、55-85nM、60-80nM、65-75nM、55-75nM、40-70nM、50-80nM或60-90nM的亲和力(KD)结合人CD137。


14.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至人CD137胞外域的非配体结合区。


15.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：
(i)以约30-100nM的亲和力(KD)结合人CD137；
(ii)结合至人CD137胞外域的非配体结合区；以及
(iii)结合至人CD137上包含SEQIDNO:3中的K114的表位。


16.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：
(i)以约30-100nM的亲和力(KD)结合人CD137；
(ii)不抑制人CD137与人CD137配体之间的相互作用；以及
(iii)结合至人CD137上包含SEQIDNO:3中的K114的表位。


17.根据权利要求1至15中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分不抑制CD137与CD137L之间的相互作用。


18.根据权利要求14至15中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述非配体结合区跨越富含半胱氨酸的结构域(CRD)III和CRDIV。


19.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列DXXXXLXXXXYXYYX(SEQIDNO:126)的重链CDR3，其中X是任何氨基酸。


20.根据权利要求1、2、3以及11至19中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含SEQIDNO:3中的E111、T113、K114以及P135。


21.根据权利要求1至19中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列DXPFXLDXXYYYYYX(SEQIDNO:127)的重链CDR3，其中X是任何氨基酸。


22.根据权利要求19至21中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述重链CDR3中的残基D95、L100、Y100E、Y100G、Y100H或其组合突变成丙氨酸引起与人CD137的结合丧失。


23.根据权利要求19至22中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基P97、F98、D100A、Y100D、Y100F或其组合突变成丙氨酸引起与人CD137的结合减少。


24.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分不抑制CD137:CD137L单体的三聚体的形成。


25.根据权利要求1、13、14、17至19以及21至24中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至位于SEQIDNO:3中的氨基酸残基111-135内的表位。


26.根据权利要求25所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位是非线性表位。


27.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链和轻链CDR，其中重链CDR3包含SEQIDNO:68中所示的氨基酸序列。


28.根据权利要求1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含选自由以下组成的组的重链和轻链CDR：
(a)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；以及
(b)分别如SEQIDNO:51、108和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列。


29.根据权利要求1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由SEQIDNO:4和101组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含SEQIDNO:6的氨基酸序列。


30.根据权利要求1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
(a)分别地SEQIDNO:4和6；以及
(b)分别地SEQIDNO:101和6。


31.根据权利要求1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与选自由SEQIDNO:4和101组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含与SEQIDNO:6的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。


32.根据权利要求1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：
(a)分别地SEQIDNO:4和6；以及
(b)分别地SEQIDNO:101和6。


33.根据权利要求1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链和轻链，所述重链和轻链包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
(a)分别地SEQIDNO:129和133；以及
(b)分别地SEQIDNO:131和133。


34.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含选自由以下组成的组的重链和轻链CDR：
(a)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(b)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:70、79和90中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(c)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:71、80和91中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(d)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:72、81和92中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(e)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:73、82和91中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(f)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:74、83和93中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(g)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:75、84和91中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(h)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:74、85和94中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(i)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:76、86和95中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(j)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:77、87和93中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(k)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、88和90中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(l)分别如SEQIDNO:49、57和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(m)分别如SEQIDNO:49、58和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(n)分别如SEQIDNO:49、59和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(o)分别如SEQIDNO:49、60和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(p)分别如SEQIDNO:50、61和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(q)分别如SEQIDNO:50、58和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(r)分别如SEQIDNO:51、62和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(s)分别如SEQIDNO:52、63和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(t)分别如SEQIDNO:50、64和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(u)分别如SEQIDNO:50、65和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(v)分别如SEQIDNO:51、108和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；
(w)分别如SEQIDNO:107、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:69、78和89中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列；以及
(x)分别如SEQIDNO:48、56和68中所示的重链CDR1、CDR2和CDR3序列，以及分别如SEQIDNO:109、110和92中所示的轻链CDR1、CDR2和CDR3序列。


35.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101和103；并且其中所述轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQIDNO:6、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46和105。


36.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链CDR，其中重链CDR3包含SEQIDNO:68中所示的氨基酸序列。


37.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链CDR，其中重链CDR3包含氨基酸序列DXXXXLXXXXYXYYX(SEQIDNO:126)，其中X是任何氨基酸。


38.一种特异性结合人CD137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链CDR，其中重链CDR3包含氨基酸序列DXPFXLDXXYYYYYX(SEQIDNO:128)，其中X是任何氨基酸。


39.根据权利要求1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区：
(a)分别地SEQIDNO:5和7；以及
(b)分别地SEQIDNO:102和7。


40.根据权利要求37至39中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基D95、L100、Y100E、Y100G、Y100H或其组合突变成丙氨酸引起与人CD137的结合丧失。


41.根据权利要求37至40中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基P97、F98、D100A、Y100D、Y100F或其组合突变成丙氨酸引起与人CD137的结合减少。


42.根据权利要求1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含由核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区，所述核苷酸序列与选自由以下组成的组的核苷酸序列具有至少90％同一性：
(a)分别地SEQIDNO:5和7；以及
(b)分别地SEQIDNO:102和7。


43.根据权利要求42所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含由分别与SEQIDNO:5和7具有至少90％同一性的核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区。
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【专利技术属性】
技术研发人员：P·博布罗维茨，P·威德布姆，M·M·施密特，J·M·拉乔伊，R·V·泰伊三世，梁倬纶，U·埃斯基欧卡克，
申请(专利权)人：指南针制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US