用于治疗非典型溶血性尿毒综合征(AHUS)的抗C5抗体的剂量和施用制造技术

提供了使用抗C5抗体或其抗原结合片段临床治疗非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)的方法。床治疗非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗非典型溶血性尿毒综合征(AHUS)的抗C5抗体的剂量和施用
[0001]背景
[0002]补体系统与身体的其他免疫系统协同作用，以抵御细胞和病毒病原体的侵入。存在至少25种补体蛋白，发现所述补体蛋白是血浆蛋白和膜辅因子的复杂集合。血浆蛋白占脊椎动物血清中球蛋白的约10％。补体组分通过在一系列复杂但精确的酶裂解和膜结合事件中相互作用来实现其免疫防御功能。由此产生的补体级联导致产生具有调理、免疫调控和裂解功能的产物。例如，在The Merck Manual，第16版中提供了与补体活化相关的生物活性的简明概述。
[0003]虽然功能正常的补体系统提供针对感染微生物的稳健防御，但补体途径的不当调控或活化一直牵涉于多种病症的发病机制中，包括非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)。aHUS是由慢性不受控制的补体活化驱动的极罕见病症。由此产生的炎症和细胞损伤导致这些疾病的破坏性临床表现。
[0004]溶血性尿毒综合征(HUS)的特征在于血小板减少症、微血管病性溶血性贫血和急性肾功衰竭。HUS被归类为两种类型之一：腹泻相关(D+ HUS；也称为产志贺毒素大肠杆菌(STEC)
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HUS或典型HUS)和非腹泻性或非典型HUS(aHUS)。D+ HUS是最常见的形式，占病例的大于90％，并且由具有志贺样毒素产生细菌(例如大肠杆菌O157:H7)的先前疾病引起。
[0005]aHUS可以是遗传性的、获得性的或特发性的。aHUS的可遗传形式可与许多人补体组分的突变相关，包括例如补体因子H(CFH)、膜辅因子蛋白(MCP)、补体因子I(CFI)、C4b结合蛋白(C4BP)、补体因子B(CFB)和补体组分3(C3)。参见例如，Caprioli等人(2006)Blood 108:1267
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1279。编码CD55的基因中的某些突变虽然尚未牵涉于aHUS中，但与aHUS的严重程度相关。参见例如，Esparza
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Gordillo等人(2005)Hum Mol Genet 14:703
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712。
[0006]aHUS罕见，并且死亡率高达25％。许多患有这种疾病的患者将持续存在永久性神经或肾损害，例如，至少50％的aHUS患者进展为终末期肾衰竭(ESRF)。参见例如，Kavanagh等人(2006)British Medical Bulletin 77 and 78:5
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22。直到最近，患有aHUS的患者的治疗选择是有限的，并且通常涉及血浆输注或血浆置换。在一些情况下，aHUS患者经历单侧或双侧肾切除术或肾移植(参见Artz等人(2003)Transplantation 76:821
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826)。然而，在治疗的患者中疾病复发是常见的。
[0007]患有aHUS的患者具有高发病率和死亡率的风险。因此，本专利技术的一个目的是提供用于治疗患有aHUS的患者的改进的方法。

技术实现思路

[0008]本文提供了用于治疗人患者(例如，18岁或以上的成人患者)的aHUS的组合物和方法，所述方法包括向所述患者施用抗C5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段根据特定临床剂量方案(即，以特定的剂量且根据特定给药时间表)施用(或用于施用)。
[0009]任何合适的抗C5抗体或其抗原结合片段均可用于本文所述的方法中。示例性抗C5
抗体是雷夫利珠单抗(也称为ALXN1210和抗体BNJ441)，其包含分别具有SEQ ID NO:14和11中所示序列的重链和轻链，或其抗原结合片段和变体。在其他实施方案中，抗体包含雷夫利珠单抗的重链和轻链互补决定区(CDR)或可变区(VR)。因此，在一个实施方案中，所述抗体包含雷夫利珠单抗的具有SEQ ID NO:12中所示序列的重链可变(VH)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及雷夫利珠单抗的具有SEQ ID NO:8中所示序列的轻链可变(VL)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，所述抗体包含分别如SEQ ID NO:19、18和3中列出的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:4、5和6中列出的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列。在另一个实施方案中，所述抗体包含分别具有SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:8中列出的氨基酸序列的VH区和VL区。在另一个实施方案中，所述抗体包含如SEQ ID NO:13中列出的重链恒定区。
[0010]在另一个实施方案中，所述抗体包含结合至人新生儿Fc受体(FcRn)的变体人Fc恒定区，其中所述变体人Fc CH3恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met
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429
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Leu和Asn
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435
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Ser取代，各自采用EU编号。
[0011]在另一个实施方案中，所述抗体包含分别如SEQ ID NO:19、18和3中列出的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:4、5和6中列出的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，以及结合至人新生儿Fc受体(FcRn)的变体人Fc恒定区，其中所述变体人Fc CH3恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met
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429
‑
Leu和Asn
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435
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Ser取代，各自采用EU编号。
[0012]在另一个实施方案中，所述抗体在pH 7.4和25℃下结合至人C5，亲和解离常数(K
D
)在0.1nM至1nM的范围内。在另一个实施方案中，所述抗体在pH 6.0和25℃下结合至人C5，K
D
≥10nM。在又一个实施方案中，抗体的[(所述抗体或其抗原结合片段在pH 6.0和25℃下对人C5的K
D
)/(所述抗体或其抗原结合片段在pH 7.4和25℃下对人C5的K
D
)]大于25。
[0013]另一种示例性抗C5抗体是美国专利号8,241,628和8,883,158中描述的7086抗体。在一个实施方案中，所述抗体包含7086抗体的重链和轻链CDR或可变区(参见美国专利号8,241,628和8,883,158)。在另一个实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含分别具有SEQ ID NO:21、22和23中列出的序列的重链CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及分别具有SEQ ID NO:24、25和26中列出的序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包含7086抗体的具有SEQ ID NO:27中列出的序列的VH区和7086抗体的具有SEQ ID NO:28中列出的序列的VL区。
[0014]另一种示例性抗C5抗体是也在美国专利号8,241,628和8,883,158中描述的81本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)的人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，所述抗C5抗体或其抗原结合片段包含分别如SEQ ID NO:19、18和3中列出的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:4、5和6中列出的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段：(a)在第1天以2400mg的剂量向体重≥40至<60kg的患者、以2700mg的剂量向体重≥60至<100kg的患者或以3000mg的剂量向体重≥100kg的患者施用一次；以及(b)在第15天和此后每八周以3000mg的剂量向体重≥40至<60kg的患者、以3300mg的剂量向体重≥60至<100kg的患者或以3600mg的剂量向体重≥100kg的患者施用。2.一种治疗患有非典型溶血性尿毒综合征(aHUS)的人患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，所述抗C5抗体或其抗原结合片段包含分别如SEQ ID NO:19、18和3中列出的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，分别如SEQ ID NO:4、5和6中列出的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，以及结合至人新生儿Fc受体(FcRn)的变体人Fc恒定区，其中所述变体人Fc CH3恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met
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429
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Leu和Asn
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435
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Ser取代，各自采用EU编号，其中所述治疗效应：(a)在第1天以2400mg的剂量向体重≥40至<60kg的患者、以2700mg的剂量向体重≥60至<100kg的患者或以3000mg的剂量向体重≥100kg的患者施用一次；以及(b)在第15天和此后每八周以3000mg的剂量向体重≥40至<60kg的患者、以3300mg的剂量向体重≥60至<100kg的患者或以3600mg的剂量向体重≥100kg的患者施用。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述患者先前已用依库珠单抗治疗过。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗在所述患者的最后一剂依库珠单抗后至少两周开始。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在所述治疗的第1天之前已经用依库珠单抗治疗了至少6个月。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前已用每2周900mg剂量的依库珠单抗进行了治疗。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体包含SEQ ID NO:12中描绘的重链可变区和SEQ ID NO:8中描绘的轻链可变区。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体还包含SEQ ID NO:13中描绘的重链恒定区。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含含有SEQ ID NO:14中描绘的氨基酸序列的重链多肽和含有SEQ ID NO:11中描绘的氨基酸序列的轻链多肽。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体在pH 7.4和25℃下以在0.1nM至1nM的范围内的亲和解离常数(K
D
)结合至人C5。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体在pH 6.0和25℃下以K
D
≥10nM结合至人C5。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向体重≥40至<60kg的患者施用所述抗C5抗体：(a)在第1天一次以2400mg的剂量；以及(b)在第15天和此后每八周以3000mg的剂量。13.如权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中向体重≥60至<100kg的患者施用所述抗C5抗体：(a)在第1天一次以2700mg的剂量；以及(b)在第15天和此后每八周以3300mg的剂量。14.如权利要求1
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11中任一项所述的方法，其中向体重≥100kg的患者施用所述抗C5抗体：(a)在第1天一次以3000mg的剂量；以及(b)在第15天和此后每八周以3600mg的剂量。15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗在所述治疗期间维持100μg/ml或更大的所述抗C5抗体的血清谷值浓度。16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗在所述治疗期间维持200μg/ml或更大的所述抗C5抗体的血清谷值浓度。17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗维持0.309至0.5μg/mL或以下的游离C5浓度。18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗在整个所述治疗期间使游离C5浓度降低大于99％。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗在整个所述治疗期间使游离C5浓度...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：亚力兄制药公司，
类型：发明
国别省市：