用于防止妥协性患者中肌肉骨骼损伤愈合不良的免疫调节制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗肌肉骨骼损伤的方法中的化合物，其中所述化合物是促炎反应的调节剂，并且特别是能够上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞；和/或能够下调效应CD8+细胞的生物学活性，并且还包括在不早于所述肌肉骨骼损伤后的24小时，向患者施用初始剂量的所述化合物的剂量方案。

Immune regulation to prevent the poor healing of musculoskeletal injury in patients with compromise

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于防止妥协性患者中肌肉骨骼损伤愈合不良的免疫调节
本专利技术涉及一种化合物，其用于肌肉骨骼损伤愈合或防止肌肉骨骼损伤延迟愈合的方法中，特别是用在妥协性患者中。
技术介绍
肌肉骨骼损伤包含运动系统的疾病，例如骨折、肌肉撕裂或以其他方式受损、或肌腱断裂。肌肉骨骼损伤通常由事故或剧烈活动引起。研究估计，高达25％的人口在一年内可能经历某种形式的肌肉骨骼损伤。例如，在德国，每年发生骨折事件的数量估计为160万。这些损伤的愈合时间长，降低了患者的生活质量，增加了医疗护理的成本并导致更长的病假(medicalleave)。时常地，延迟愈合或不愈合情况需要第二次干预，这显著影响生活质量并进一步增加健康护理成本。在年轻患者中，修正术(revision)延迟了其重返工作岗位；在老年患者中，修正术通常损害功能恢复，因此可对老年患者的总体健康状况构成威胁，有时甚至有致命后果。由于肌肉骨骼损伤对社会和经济构成了相当大的负担，因此预先确定处于危险中的患者并使用免疫调节疗法来显著改善愈合过程是至关重要的。基于这种背景，本专利技术的目的是提供用于改善治疗肌肉骨骼损伤或改善防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法，特别是在妥协性患者中。
技术实现思路
该目的通过具有权利要求1的特征的化合物、具有权利要求10的特征的组合物和具有权利要求14的特征的植入物来实现。优选实施例在从属权利要求中描述并且在下面详细描述。根据权利要求1，提供了一种用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中的化合物，其中该化合物是促炎反应的调节剂。特别地，本专利技术的化合物用作能够上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞的免疫调节剂，和/或用作能够下调效应CD8+细胞的生物学活性的免疫调节剂。优选地，两种作用都由相同的化合物介导。特别地，本专利技术的化合物根据以下剂量方案来施用：-在不早于肌肉骨骼损伤后的24小时，向患者施用初始剂量的本专利技术化合物。技术人员将理解，初始剂量在不早于肌肉骨骼损伤发生后的24小时施用。在某些实施例中，本专利技术化合物的初始剂量在不早于肌肉骨骼损伤后的36小时施用。在本说明书的上下文中，术语“上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞”特别指上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞的生物学活性，特别地，上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞降低或抑制肌肉骨骼损伤后的促炎反应或初始炎症反应的能力。术语“下调效应CD8+细胞的生物学活性”特别指降低或抑制效应CD8+细胞在肌肉骨骼损伤后引发或维持促炎反应或初始炎症反应的能力。在本说明书的上下文中，术语“免疫调节剂”特别指增强或降低各靶细胞的生物学活性或功能的化合物或物质。术语“调节性T细胞”以其在免疫学领域已知的含义使用。特别地，它是指CD4+CD25+FOXP3+细胞。同样，术语“效应CD8+细胞”以其在免疫学领域已知的含义使用。效应C8+细胞的非限制性实例包括效应记忆CD8+细胞，特别是CD8TEMRA细胞(CD8+11a++28-57+)。在某些实施例中，本专利技术的化合物是抗炎剂。在本说明书的上下文中，术语“抗炎剂”特别指减轻炎症或肿胀的化合物或物质。在某些实施例中，本专利技术的化合物选自：-前列环素-磷酸二酯酶抑制剂IV，-二丁酰-cAMP，或-CD39/CD73激动剂，特别能够支持腺苷/cAMP的内源性产生。在某些实施例中，前列环素为伊洛前列素(CAS号78919-13-8)。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂IV选自：-咯利普兰(CAS号61413-54-5)；-阿普斯特(CAS号608141-41-9)；-西洛司特(CAS号153259-65-5)；-克立硼罗(CAS906673-24-3)；-地西泮(CAS号439-14-5)；-异丁司特(CAS号50847-11-5)；-木犀草素(CAS号491-70-3)；-松叶菊酮碱(CAS号468-54-2)；或-吡拉米司特(CAS号144035-83-6)。在某些实施例中，在肌肉骨骼损伤后的3天至4天之间向患者施用初始剂量。在某些实施例中，在肌肉骨骼损伤后不超过7天向患者施用本专利技术的化合物。在某些实施例中，在肌肉骨骼损伤后不超过6天向患者施用本专利技术的化合物。在某些实施例中，本专利技术的化合物在肌肉骨骼损伤后的2天至7天的期间内施用。在某些实施例中，本专利技术的化合物在肌肉骨骼损伤后的2天至6天的期间内施用。在某些实施例中，患者是妥协性的。在本说明书的上下文中，术语“妥协性患者”特别定义为年龄增加、骨质疏松、其它合并症(例如，代谢紊乱诸如糖尿病，恶病体质)、以及免疫失调(效应T细胞/调节性T细胞比率增加)的患者，通常见于“免疫老化(immunoaged)”患者。特别地，妥协性患者再生能力降低，表现为创伤后肌肉骨骼愈合延迟或不完全愈合发生率较高。在某些实施例中，肌肉骨骼损伤选自骨折、肌腱损伤、肌腱断裂、或者肌肉撕裂或受损。根据权利要求10，提供了一种用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合的方法中的药物组合物，其中该组合物包括根据以上方面或以上实施例中的任一个的化合物。在某些实施例中，本专利技术的药物组合物被配制用于注射或植入。在某些实施例中，本专利技术的药物组合物还包括生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物。在本说明书的上下文中，术语“生物可降解聚合物”特别是指在目标环境中，例如在断裂的骨或撕裂或受损的肌肉附近降解或分解的聚合物。合适的生物可降解聚合物的非限制性实例包括纤维蛋白和胶原蛋白。在某些实施例中，本专利技术的药物组合物被包埋在生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中。在某些实施例中，包埋在生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中的药物组合物用相同的生物可降解聚合物或混合物包被，或用不同的生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物包被。在某些实施例中，包埋在生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中的药物组合物被壳部包围，该壳部包括(或由下述组成)相同的生物可降解聚合物或混合物，或有不同的生物可降解聚合物或混合物。根据权利要求14，提供了一种植入物，特别是整形外科植入物，其中该植入物包括本专利技术的组合物，其根据上述实施例特别地配制，用于植入。因此，优选地，将组合物包埋在如上所述的生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中。更优选的，包埋在生物可降解聚合物或生物可降解聚合物的混合物中的组合物用相同的生物可降解聚合物或混合物包被，或用不同的生物可降解聚合物或混合物包被，或被壳部包围，该壳部包括(或由下述组成)相同的生物可降解聚合物或混合物，或有不同的生物可降解聚合物或混合物。还在本专利技术的范围内的是一种用于治疗肌肉骨骼损伤或用于防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合的方法。该方法包括在不早于该肌肉骨骼损伤后的24小时，以药学有效浓度向其有需要的患者本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物是促炎反应的调节剂，并且其中特别地，所述化合物能够/n-上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞；和/或/n-下调效应CD8+细胞的生物学活性/n并且还包括剂量方案：/n-在不早于所述肌肉骨骼损伤后的24小时，向患者施用初始剂量的所述化合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170831 EP 17188813.41.一种化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物是促炎反应的调节剂，并且其中特别地，所述化合物能够
-上调调节性T细胞和/或M2巨噬细胞；和/或
-下调效应CD8+细胞的生物学活性
并且还包括剂量方案：
-在不早于所述肌肉骨骼损伤后的24小时，向患者施用初始剂量的所述化合物。


2.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物选自
-前列环素；
-磷酸二酯酶IV抑制剂；
-二丁酰-cAMP；或
-CD39/CD73激动剂。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物为前列环素，为伊洛前列素。


4.根据权利要求1或2所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中所述化合物选自咯利普兰、阿普斯特、西洛司特、克立硼罗、地西泮、异丁司特、木犀草素、松叶菊酮碱或吡拉米司特。


5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中在不早于所述肌肉骨骼损伤后的36小时，向所述患者施用所述初始剂量。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中在所述肌肉骨骼损伤后3天至4天之间，向所述患者施用所述初始剂量。


7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于治疗肌肉骨骼损伤或防止肌肉骨骼损伤的延迟愈合或不愈合的方法中，其中在所述肌肉骨骼损伤后不超过7...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡塔琳娜·施密特布莱克，汉斯迪特尔·沃克，塞巴斯蒂安·温德勒，乔治·N·杜达，西蒙·雷克，斯文·盖斯勒，塔尔穆尔·哈桑·卡齐，安克·迪内尔，汉娜·谢尔，
申请(专利权)人：柏林夏瑞蒂医科大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE