一种手性γ-丁内酯类化合物及其衍生物的制备方法及其应用技术

本申请公开了一种手性γ‑丁内酯类化合物及其衍生物的制备方法及其应用。本发明专利技术利用醛类化合物与2‑呋喃酮进行有机催化不对称Michael加成反应。该发明专利技术提供了一种有效的方法将手性γ‑丁内酯与三个连续的手性碳相结合，得到产率达到89％、dr＝9.2：1和99％ee的手性γ‑丁内酯类化合物及其衍生物。另外，将本申请得到的一种手性γ‑丁内酯衍生物进行细胞活性测试，得出该化合物能够对U251、Saos2、MGC803、293T和Hela细胞系增殖均有抑制效应，可作为对多种肿瘤治疗中的广谱药物的应用。

Preparation and application of a chiral \u03b3 - butyrolactone and its derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种手性γ-丁内酯类化合物及其衍生物的制备方法及其应用
本专利技术属于医药化合物合成领域，涉及一种手性γ-丁内酯类化合物及其衍生物的制备方法及其应用。
技术介绍
γ-丁内酯骨架广泛存在于各种天然产物中，有重要的生物活性，如抗炎、抗癌和抗病毒等。基于呋喃酮的Michael加成反应是构建γ-丁内酯类化合物常用的方法之一。近年来，有机小分子催化的不对称反应以其反应条件温和、立体选择性高和易回收等优点受到高度重视。基于此，我们开展了基于呋喃酮骨架构建手性γ-丁内酯类化合物的有机小分子催化不对称反应研究。多官能团的γ-丁内酯化合物是合成一系列天然产物的重要中间体。因此，构建多手性中心、多官能团的γ-丁内酯类化合物一直是有机合成研究的热点。2(5H)-呋喃酮是最简单的α，β-不饱和丁内酯，通过对其修饰，可以合成一系列不同取代的2(5H)-呋喃酮，而使用亲核试剂进攻2(5H)-呋喃酮或其衍生物可以合成各种取代的γ-丁内酯类化合物，是合成γ-丁内酯类化合物最常见的方法。此外，由于醛的结构特点，在羰基中的π键极化，使得氧原子上带部分负电荷，而碳原子上带部分正电荷。反应中，分子中的碳氧双键很容易被亲核试剂进攻，并发生反应。并且受羰基的影响导致与羰基直接相连的碳原子上的氢很活泼，能发生一系列反应。然而，目前没有报道称可以将醛与2(5H)-呋喃酮进行不对称地迈克尔加成以合成手性γ-丁内酯，简单、快速有效地构建多手性中心的方法，并且手性γ-丁内酯化合物对于环境条件要求严格，容易进行消旋化，从而使化合物构型改变。本专利技术则克服上述问题，开发了一种手性γ-丁内酯类化合物及制备方法并研究了改化合物的细胞活性。
技术实现思路
为实现上述目的，本申请提供的技术方案如下：一种涉及通式(I)所示的手性γ-丁内酯类化合物及制备方法，该方法包括：在有机溶剂及手性催化剂的存在下，将化合物1A、化合物2A进行反应，反应结束后处理，从而得到一种手性γ-丁内酯类化合物，结构式：其中，R1、R2＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、环己基、氢；R3＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、苄基、苯环；R4＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、酯基、辛基、氢、苄基、苯环、烯丙基、氯丙基、十一烷基、十二烷基、苯环；R5＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、氢、苄基、苯环、烯丙基、氯丙基、十一烷基、十二烷基、酯基。进一步地，一种手性γ-丁内酯类化合物，结构式：进一步地，化合物1A和化合物2A的制备方法为：化合物1A和化合物2A反应结束后的后处理为：反应结束后，停止反应，萃取，洗涤，分液，干燥，抽滤，旋干，分离纯化旋干，得到化合物3A。进一步地，将以上一种手性γ-丁内酯化合物进一步反应，从而得到一种通式(II)所示的手性γ-丁内酯类化合物，其结构式：其中，R1、R2＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、环己基、氢；R3＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、苄基、苯环；R4＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、氢、苄基、酯基、烯丙基、氯丙基、十一烷基、十二烷基、苯环；R5＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、氢、苄基、苯环、烯丙基、氯丙基、十一烷基、十二烷基、酯基。进一步地，一种手性γ-丁内酯类化合物3A与对甲基苯磺酰肼的制备方法为：一种手性γ-丁内酯类化合物3A与对甲基苯磺酰肼进行反应，反应结束后经过抽滤，旋干，分离纯化旋干的后处理，从而得到一种手性γ-丁内酯类化合物4A。另外，所述的一种手性γ-丁内酯类化合物通式(II)化合物，其结构式：在本专利技术所述的一种手性γ-丁内酯类化合物的制备方法中，所述手性催化剂包括下列化合物，其中，最优选为手性催化剂II。化合物1A和化合物2A的摩尔量之比为1：0.5-5，其中，化合物1A和手性催化剂的最优摩尔比为1：0.2。本专利技术所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、异丙醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、1，4-二氧六环或石油醚中的一种或多种混合物，其中最优溶剂为甲苯。在本专利技术所述的一种手性γ-丁内酯类化合物的制备方法中，一种手性γ-丁内酯类化合物2A选自选自C1-C12的无环脂肪醛、C1-C12的芳香醛、C1-C12的烯烃醛、C1-C12含杂原子的醛或C1-C12含α-氢的醛。非限定地，例如可为正丁醛、正丙醛、正戊醛、异戊醛、己醛、苯乙醛、苯丙醛、4-戊烯醛、辛醛、5-氯戊醛、十二醛或6-氧代己酸甲酯。化合物1A与手性催化剂的摩尔量之比为1：0.5-5，其中化合物1A与化合物2A的最优摩尔比为1：2。在本专利技术所述的一种手性γ-丁内酯类化合物的制备方法中，反应温度为室温25-30℃，例如可为25℃、27℃或30℃。在本专利技术所述的一种手性γ-丁内酯类化合物的制备方法中，反应时间为12-48小时，例如可为12小时、16小时、18小时、16小时、24小时或48小时。进一步地，另外，将上述一种手性γ-丁内酯类化合物3A继续与对甲基苯磺酰肼反应，得到一种手性γ-丁内酯衍生物，结构式：进一步地，在本专利技术所述的一种手性γ-丁内酯衍生物的制备方法中，一种手性γ-丁内酯衍生物3au反应及反应结束后的处理方法如下：化合物1a和化合物2a反应结束后，停止反应，萃取，分液，分离提纯旋干，从而得到手性γ-丁内酯化合物3aa。将化合物3aa与甲醇和硼氢化钠混合，反应结束后停止反应，分离提纯旋干，得产物。在本专利技术所述的一种手性γ-丁内酯衍生物的制备方法中，一种手性γ-丁内酯衍生物3aw反应及反应结束后的处理方法如下：反应结束后，萃取，分液，旋干，分离提纯旋干，从而得到手性γ-丁内酯化合物3aa。在3aa中加入溶剂，并将混合液暴露在空气中搅拌，至完全氧化，结束反应，分离提纯旋干，得产物。在本专利技术所述的一种手性γ-丁内酯衍生物的制备方法中，一种手性γ-丁内酯衍生物3av反应及反应结束后的处理方法如下：在化合物3aw中加入溶剂，搅拌，加入手性催化剂。反应结束，停止反应，旋干，分离提纯，旋干，得产物。在本专利技术所述的一种手性γ-丁内酯衍生物的制备方法中，一种手性γ-丁内酯衍生物3at反应及反应结束后的处理方法如下：反应结束后，萃取，旋干，分离提纯旋干，从而得到手性γ-丁内酯化合物3aa。在化合物3aa中加入溶剂，加入甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦，反应结束后，萃取，分液，旋干，分离提纯旋干，得产物。进一步地，一种手性γ-丁内酯类化合物和衍生物及其制备方法在制备用于抗肿瘤的药物方面的应用，所述肿瘤细胞选自人神经胶质细胞瘤细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胃癌细胞、宫颈癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、胰腺癌细胞、食道癌细胞、人成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性γ-丁内酯类化合物，结构式：/n

【技术特征摘要】
1.一种手性γ-丁内酯类化合物，结构式：



其中，R1、R2＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、环己基、氢；
R3＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、苄基、苯环；
R4＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、氢、苄基、酯基、烯丙基、氯丙基、十一烷基、十二烷基、苯环；
R5＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、氢、苄基、苯环、烯丙基、氯丙基、十一烷基、十二烷基、酯基。


2.如权利要求1所述的一种手性γ-丁内酯类化合物，其特征在于，下列所述的一种手性γ-丁内酯类化合物，结构式：





3.一种手性γ-丁内酯类化合物，结构式：



其中，R1、R2＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、环己基、氢；
R3＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、苄基、苯环；
R4＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、氢、苄基、酯基、烯丙基、氯丙基、十一烷基、十二烷基、苯环；
R5＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、己基、庚基、辛基、氢、苄基、苯环、烯丙基、氯丙基、十一烷基、十二烷基、酯基。


4.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：白著双，朱文宁，尤晓，刘爱芹，陈付民，杜加成，李佳萌，田成港，陈泳怡，张书铭，诸葛慧，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所山东省抗衰老研究中心，山东省新技术制药研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37