一种4-芳基香豆素类化合物的应用制造技术

本发明专利技术公开了结构式为Ⅰ和II的4‑芳基香豆素类化合物的应用，本发明专利技术还公开了一种预防和/或治疗阿尔兹海默病及其并发症的组合物，属于药物活性领域。

【技术实现步骤摘要】
一种4-芳基香豆素类化合物的应用
本专利技术涉及药物活性
，具体提供一种4-芳基香豆素类化合物的应用。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病，成为危害现代社会老年人健康的主要疾病之一。AD病人都会伴随着记忆障碍、行动迟缓、认知障碍等症状，严重影响患病者的生活，使患者丧失正常生活的能力，给家庭和社会带来了双重的压力。AD患者脑部的主要特征性病理变化主要表现为以细胞外淀粉粥样蛋白(Aβ)沉积为核心的老年斑(SP)的出现、细胞内Tau蛋白过度磷酸化、神经原纤维缠结(NFTs)的形成和神经元丢失等。目前，全世界有4700万人患有AD病，而且随着年龄的增长AD病人多的发病率还会不断的上升，到2050年，患有AD的病人将会突破1.35亿，也就是说每1000人中就会有4个人患有AD病。AD病的主要特征是乙酰胆碱(ACh)的突触前的数量减少，这是由于大脑的某些特殊部位如海马和皮质(胆碱能假说)中胆碱能神经元的损伤。关于胆碱能假说，治疗AD症状的合理有效方法之一是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)来提高ACh的数量，乙酰胆碱酯酶是ACP在突触前的区域发生降解。根据这些研究，合成了几种包含不同化学骨架的AChE抑制剂，如多奈哌齐、加兰他敏等，并在临床上用于预防和治疗早期AD病的发展。单胺氧化酶(MAO)是在AD中引起氧化应激和痴呆行为以及心理症状的几种酶之一。MAO-A抑制剂可以用作抗抑郁药和抗焦虑药，而MAO-B抑制剂可以单独使用或组合使用来治疗AD和帕金森氏病。越来越多的证据表明，胆碱酯酶(ChE)和MAO与疾病症状和AD进展密切相关。许多研究已经确定了各种ChE/MAO抑制剂在AD中的作用，而一些研究在临床试验中显示出了良好的结果。人体因为与外界的持续接触，包括呼吸(氧化反应)、外界污染、放射线照射等因素不断的在人体体内产生自由基。癌症、衰老或其它疾病大都与过量自由基的产生有关联，抗氧化剂可以有效地防治一些与自由基相关的疾病的发生。科学研究表明，氧化损伤参与AD神经元变性的发病机理，这代表抗氧化作用可以减缓AD进展或作为预防AD发作的潜在治疗靶标。4-芳基香豆素是指具有C6-C3-C6骨架且在4位具有一个芳基结构的一类化合物，其基本骨架为4-苯基香豆素。经研究，4-芳基香豆素类天然化合物具有多种药理活性，如抗糖尿病、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抑制细胞外排蛋白活性、抗真菌、抗炎、抗病毒以及抗疟原虫等其他药理活性，具有重要的研究价值和应用潜力。目前国内外现有药物对于治疗阿尔兹海默病表现出了一定的疗效。但具有较好协同生物活性的药物还亟待开发，需要对此类化合物进行深入活性研究，开发出具有预防和治疗阿尔兹海默病的新药物。
技术实现思路
本专利技术的技术任务是针对上述存在的问题，提供一种4-芳基香豆素类化合物的应用。本专利技术进一步的技术任务是提供一种预防和/或治疗阿尔兹海默病及其并发症的组合物。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：结构式为Ⅰ和/或II的4-芳基香豆素类化合物的应用作为优选，所述化合物用于制备胆碱酯酶抑制剂。作为优选，所述胆碱酯酶抑制剂为乙酰胆碱酯酶抑制剂。作为优选，所述化合物用于制备单胺氧化酶抑制剂。作为优选，所述单胺氧化酶抑制剂为单胺氧化酶B抑制剂。作为优选，所述化合物用于制备抗氧化剂。一种胆碱酯酶抑制剂，其有效成分为式Ⅰ或II的4-芳基香豆素类化合物。本专利技术中的胆碱酯酶抑制剂为乙酰胆碱酯酶抑制剂。一种单胺氧化酶抑制剂，其有效成分为式Ⅰ或II的4-芳基香豆素类化合物。本专利技术中的单胺氧化酶抑制剂为单胺氧化酶B抑制剂。一种氧化剂，其有效成分为式Ⅰ或II的4-芳基香豆素类化合物。申请人发现，以结构式为I或II的4-芳基香豆素类化合物作为有效成分的胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和抗氧化剂在预防和/或治疗阿尔兹海默病及其并发症方面均具有显著效果。一种预防和/或治疗阿尔兹海默病及其并发症的组合物，其有效成分为式Ⅰ或II的4-芳基香豆素类化合物。该组合物可为药品和/或保健品。所述组合物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域。附图说明图1.化合物II的乙酰胆碱酯酶抑制作用的稳态抑制数据图；图2.化合物I的单胺氧化酶B抑制作用的稳态抑制数据图。具体实施方式下面将结合附图和实施例，对本专利技术的4-芳基香豆素类化合物的应用作进一步详细说明。下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。化合物I和II的制备方法：(一)化合物I(4-(3’-甲氧基-4’-羟基苯基)-7,8-二羟基-3,4-二氢香豆素)的制备过程如下：在100mL的三口反应瓶中加入6.24g(60mmol)丙二酸，49.4mmol3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，10mL(124mmol)吡啶，0.5mL(5.1mmol)六氢吡啶，加热至80℃后回流7h，反应完毕，冷却10min，加入60mL3mol/L冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用400mL水洗涤沉淀，得到白色粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品3-甲氧基-4-羟基苯基丙烯酸7.8g，收率97.5％。在100mL的三口反应瓶中，加入0.89g(5mmol)4-甲氧基苯基丙烯酸，5.5mmol邻苯三酚，10mL(98mmol)硝基苯，搅拌均匀，加热至100℃，再加入2g硫酸酸化的蒙脱土K-10，TLC检测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，3小时后反应完毕，趁热过滤，滤液中加20mL石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20mL石油醚洗涤沉淀，真空干燥箱中干燥得白色纯品，产率53.1％。具体为：(二)化合物II(4-(3’,4’,5’-三羟基苯基)-7,8-二羟基)的制备在250mL三口反应瓶中加入40mmol3,4,5-三甲氧基苯基丙烯酸，100mL(1717mmol)无水乙醇，滴加4.4mL(60mmol)氯化亚砜，加热至82℃，回流反应2小时，直至原料点完全消失，停止反应冷却10min，浓缩反应液，加50mL冰水，4℃冰箱中冷却析出固体，抽滤得3,4,5-三甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。在250mL圆底烧瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入80mL(1247mmmol)二氯甲烷溶液将其完全溶解，冰盐浴条件下，用恒压滴定漏斗滴加2.1mL(41mmol)溴(用10mL二氯甲烷稀释)，30min滴完，直至溴滴下反应液不褪色，继续搅拌一小时，以10％亚硫酸钠溶液洗涤反应液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷层蒸干得2,3-二溴-3,4,5-三甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。在250mL三口反应瓶中加入2,3-二溴-3,4,5-三甲氧基苯基丙酸乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述结构式为Ⅰ和/或II的4-芳基香豆素类化合物的应用/n

【技术特征摘要】
1.下述结构式为Ⅰ和/或II的4-芳基香豆素类化合物的应用





2.根据权利要求1所述的4-芳基香豆素类化合物的应用，其特征在于：所述化合物用于制备胆碱酯酶抑制剂。


3.根据权利要求2所述的4-芳基香豆素类化合物的应用，其特征在于：所述胆碱酯酶抑制剂为乙酰胆碱酯酶抑制剂。


4.根据权利要求1所述的4-芳基香豆素类化合物的应用，其特征在于：所述化合物用于制备单胺氧化酶抑制剂。


5.根据权利要求4所述的4-芳基香豆素类化合物的应用，其特征在于：所述单胺氧化酶抑制剂为单胺氧化酶B抑制剂。


6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓静，员银苓，孙捷，苗宇航，孙小雅，张蔷，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所山东省抗衰老研究中心，山东省新技术制药研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37