2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了2，3，4‑三取代四氢吡咯烷类化合物化合物及其制备方法和应用，具体公开了一类2，3，4‑三取代四氢吡咯烷类化合物(I)，药理试验证明，本发明专利技术的化合物对肺腺癌(A549)、人黑色素瘤细胞(A375)、人结肠癌(LOVO)、人肝癌(HepG2)具有较强的抑制作用，化合物P6对人食管癌(TE‑1)具有较强的抑制作用。本发明专利技术的化合物对人类风湿性关节炎滑膜细胞具有较强的抑制作用。式(I)

【技术实现步骤摘要】
2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。
技术介绍
恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据显示：2015年恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人。平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5个人被确诊为癌症。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势。近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。肺癌、肝癌、上消化系统肿瘤及结直肠癌、女性乳腺癌等依然是我国主要的恶性肿瘤。肺癌位居男性发病第1位，而乳腺癌为女性发病首位。随着城镇化、老龄化进程的不断加快和生活方式的改变，炎症性疾病已成为影响全球人群健康的重要威胁之一，包括许多传染性疾病和自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、糖尿病等慢性非传染性重大疾病都属于炎症性疾病范畴，这些疾病正在全球范围蔓延并且已演变成严重危害人类健康和社会经济可持续发展的重要公共卫生问题，抓住炎症发生发展这一众多疾病的共性机制开展研究，将为疾病的预防、诊断和治疗提供新的策略，越来越受到各国政府和社会展开的高度重视。由于癌症和炎症性疾病的发病率呈逐年升高的趋势，其病理机制非常复杂，因此，发现结构多样性的药物来缓解癌症和迫在眉睫。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物以及其在制备预防和/或治疗与Sphk1功能异常相关的疾病中的应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R为优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为更优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为更进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为本专利技术上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸。本专利技术技术方案的第二方面是提供第一方面所述化合物的制备方法，本专利技术的通式(I)化合物可用下述方法制备：R’＝R为将化合物II溶解于二氯甲烷中，于氮气保护下，加入相应烯烃，Grubbs2nd，加热回流反应7h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用EtOAc洗脱，得化合物粗品(III)；将化合物粗品(III)溶解于乙腈中，于氮气保护下加入碳酸铯，苯硫酚，50℃反应3h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗脱，得化合物粗品(IV)；将化合物粗品(IV)溶解于甲醇中，加入20％氢氧化钯碳(30wt％)，10％钯碳(10wt％)，于氢气条件下反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂，得化合物粗品(V)；将化合物粗品(V)溶解于乙腈/水(体积比1:4)中，加入硝酸铈铵，室温反应3h，反应液直接用硅胶柱层析分离(洗脱剂为甲醇-乙醇-二氯甲烷-氨水-6:12:77:5)，得目标化合物。本专利技术技术方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物的药物组合物其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。本专利技术任一化合物、其药学上可接受的盐，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。本专利技术所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。本专利技术所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。本专利技术的化合物临床所用剂量为0.01-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。本专利技术技术方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。所述癌症包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肺腺癌、黑色素瘤、食管癌。本专利技术技术方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述药物组合物在制备治疗炎症性疾的药物中的应用，所述炎症性疾病包括炎症性肠病、肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎或多发性硬化症。有益技术效果：药理实验结果标明，本专利技术的化合物对肺腺癌(A549)、人黑色素瘤细胞(A375)、人结肠癌(LOVO)、人肝癌(HepG2)具有较强的抑制作用，化合物P6对人食管癌(TE-1)具有较强的抑制作用。本专利技术的化合物对人类风湿性关节炎滑膜细胞具有较强的抑制作用。此外，本专利技术提供的制备方法具有不需要中间体分离，反应条件温和、操作简单等特点。具体实施方式下面结合具体实施方式来对本专利技术作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本专利技术，但并不以此限制本专利技术。将化合物II(0.186mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中，于氮气保护下，加入烯烃(0.744mmol)，Grubbs2nd(0.037mmol)，加热回流反应7h，以TLC检测原料消失。反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用EtOAc洗脱，得化合物粗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,/n

【技术特征摘要】
20190612 CN 20191050439281.通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,



R为：





2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为





3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为





4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为





5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为





6.权利要求1-5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
将化合物II溶解于二氯甲烷中，于氮气保护下，加入烯烃，Grubbs2nd，加热回流反应7h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用EtOAc洗脱，得化合物粗品(III)；将化合物粗品(III)溶解于乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，姚庆强，杨皓然，矢倉隆之，李莹，喻琨，陈海蛟，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所山东省抗衰老研究中心，山东省新技术制药研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37