A neuropeptide FF receptor modulator based on proline scaffold is provided, which provides the effect of NPFF receptor in the range of nanomolar and the selectivity of antagonism against npff1 receptor. Methods, compounds, and compositions for regulating the function of neuropeptide FF receptors are provided for drug therapy capable of affecting conditions or disorders affected by neuropeptide FF receptors.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于脯氨酸的神经肽FF受体调节剂相关申请的交叉引用根据35USC§119的规定,在此要求于2017年2月14日以YananZhang和ThuyNguyen的名义提交的美国临时专利申请第62/458,731号“PROLINE-BASEDNEUROPEPTIDEFFRECEPTORMODULATORS”的权益。领域本公开内容涉及神经肽FF(NPFF)受体特异性的基于脯氨酸的化合物。本公开内容还涉及用于调节神经肽FF受体的功能以提供能够影响受神经肽FF受体影响的状况(condition)或紊乱(disorder)的药物疗法的方法、化合物和组合物。相关技术的描述神经肽FF(NPFF)属于被称为RF酰胺(RFamide)肽的神经肽家族,其成员在它们的C末端都含有Arg-Phe-NH2(RF-酰胺)基序。神经肽FF是一种内源性肽,其结合并且活化两种G蛋白偶联受体(GPCR),NPFF1(GPR147)和NPFF2(GPR74)。这些受体是视紫红质家族的成员,并且主要与Gαi/o蛋白偶联。最初从牛脑分离的NPFF及其受体已经在各种动物物种的中枢神经系统(CNS)中鉴定出。对啮齿动物进行的配体结合研究证实,这两种受体亚型在脑中广泛表达,而仅NPFF2受体在脊柱中以可检测的水平表达。NPFF系统已经牵涉在多种生理过程的调节中,诸如胰岛素释放、食物摄入、记忆、血压、电解质平衡和神经再生。NPFF系统也已经示出在调节阿片类和若干其他类别的药物滥用的影响方面发挥重要作用。被充分地记载的是,对阿片类受体不具有亲和力的NP ...
【技术保护点】
1.一种神经肽FF受体调节剂,包括根据式(I)的化合物:/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170214 US 62/458,7311.一种神经肽FF受体调节剂,包括根据式(I)的化合物:
其中R2选自–N-(C2-C5烷基)2和NH-R1,其中R1选自C2-C9烷基、杂环烷基、环烷基烷基、氨基烷基和芳基烷基;R3选自C3-C9烷基、芳基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、杂环烷基和芳基烷基;R4选自H和C1-C2烷基;并且R5选自C3-C9烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环、环烷基烷基和芳基烷基;或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的神经肽FF受体调节剂,其中R2是NH-R1,其中R1选自C3-C9烷基、杂环烷基、环烷基烷基、氨基烷基和芳基烷基。
3.根据权利要求2所述的神经肽FF受体调节剂,其中R1是C3-C6烷基。
4.根据权利要求2所述的神经肽FF受体调节剂,其中R1是被低级烷氧基、硝基、低级烷基、卤素或卤化的低级烷基取代的苯乙基。
5.根据权利要求1所述的神经肽FF受体调节剂,其中所述化合物是根据式II:
其中R2选自–N-(C2-C5烷基)2;并且X是S、SO、SO2、O、NH或CH2。
6.根据权利要求1所述的神经肽FF受体调节剂,其中所述化合物是根据式IIA:
其中R1选自C2-C9烷基、杂环烷基、环烷基烷基、氨基烷基和芳基烷基;并且X是S、SO、SO2、O、NH或CH2。
7.根据权利要求6所述的神经肽FF受体调节剂,其中R1是被取代的或未被取代的C3-C6烷基、苄基或苯乙基;并且X是氧。
8.根据权利要求7所述的神经肽FF受体调节剂,其中R1是C3-C6烷基。
9.根据权利要求7所述的神经肽FF受体调节剂,其中R1是被低级烷氧基、硝基、低级烷基、卤素或卤化的低级烷基取代的苯乙基。
10.根据权利要求1所述的神经肽FF受体调节剂,其中所述化合物是根据式III:
其中R3选自C3-C9烷基、芳基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、杂环烷基和芳基烷基;并且R4选自H和C1-C2烷基。
11.根据权利要求10所述的神经肽FF受体调节剂,其中R3是苄基或被取代的苄基、苯乙基或被取代的苯乙基,并且R4是H。
12.根据权利要求10所述的神经肽FF受体调节剂,其中R3是被甲氧基单取代的苄基;并且R4是H。
13.根据权利要求10所述的神经肽FF受体调节剂,其中,R3是苄基或被取代的苄基,并且R4是甲基。
14.根据权利要求10所述的神经肽FF受体调节剂,其中R3是C3-C6烷基。
15.根据权利要求1所述的神经肽FF受体调节剂,其中所述化合物是根据式IV:
其中R5选自C3-C9烷基、杂芳基烷基、杂芳基、杂环烷基、杂环、环烷基烷基和芳基烷基;并且X是S、SO、SO2、O、NH或CH2。
16.根据权利要求15所述的神经肽FF受体调节剂,其中R5是苄基或被取代的苄基。
17.根据权利要求16所述的神经肽FF受体调节剂,其中R5是被单取代的苄基,并且取代基是在2位或3位的卤素或甲氧基。
18.根据权利要求1所述的神经肽FF受体调节剂,其中所述化合物具有结构
其中R2选自由以下组成的组:
(1)NHMe;
(2)NHEt;
(3)NH(n-Pr);
(4)NH(n-Bu);
(5)NH(s-Bu);
(6)NH(t-Bu);
(7)NH(正戊基);
(8)NH(异戊基);
(9)NH(正己基);
(10)NH(正癸基)
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