四氢吡咯烷类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了四氢吡咯烷类化合物、其制备方法及用途，具体公开了一类四氢吡咯烷类化合物(I)，药理试验证明，本发明专利技术的四氢吡咯烷类化合物对鞘氨醇激酶1(SphK1)有较强的抑制活性，化合物对肿瘤具有抑制作用。该类化合物与其药用制剂可以用于制备治疗一系列癌症、炎症性疾病的药物，例如结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肺腺癌、黑色素瘤、食管癌；所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎或多发性硬化症。式(I)

【技术实现步骤摘要】
四氢吡咯烷类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢吡咯烷类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。
技术介绍
鞘磷脂是细胞膜的成分之一，其代谢产物神经酰胺(ceramide,Cer)、鞘氨醇(sphingosine,Sp)和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)在调控细胞增殖、迁移及凋亡中发挥着重要作用。Cer和Sp能抑制细胞生长、促进细胞凋亡，S1P则促进细胞生长、抑制细胞凋亡。鞘氨醇激酶(sphingosinekinase,SphK)是调控上述物质在细胞内动态平衡的重要限速酶，也是细胞增殖及存活的重要信号分子。目前在哺乳动物组织中发现有SphK1和SphK2两种异构体。SphK1主要存在于细胞质中，主要功能是磷酸化Sp生成S1P，进而调控细胞增殖、迁移、侵染、分化及细胞的程序性凋亡等多种生物学功能，是SphK1-S1P-S1P受体(SphK1-S1P-S1PRs)信号通路中重要的激酶。SphK1高表达不仅能刺激细胞生长，而且可以导致细胞恶性转化，故SphK1基因也具有癌基因的特性。SphK1在胶质瘤、结肠癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、肾癌等多种癌细胞中高表达，其活性高低直接决定着癌细胞的命运。SphK1的活性受抑制会使细胞内Cer和Sp水平升高，S1P水平降低，进而抑制细胞生长或促进细胞凋亡，因此，SphK1是癌症治疗的理想靶标。近几年，SphK1-S1P-S1PRs信号通路及其在肿瘤、自身免疫系统疾病、炎症、动脉粥样硬化、神经系统疾病等多种疾病中的作用已逐步被阐明，靶向SphK1的药物设计、开发研究也成为药物研究的热点之一。由于癌症和炎症性疾病的发病率呈逐年升高的趋势，其病理机制非常复杂，因此，发现结构多样性的SphK1抑制剂来缓解癌症和炎症性肠病迫在眉睫。研究人员基于此研究思路发现了含四氢吡咯烷的化合物，其对SphK1具有较好的选择性及抗细胞增殖活性。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类四氢吡咯烷类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物以及其在制备预防和/或治疗与Sphk1功能异常相关的疾病中的应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R为C16H33，优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为C16H33。或者优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为更进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为更进一步优选的，上述化合物或其药学上可接受的盐，所述R为本专利技术上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸。本专利技术技术方案的第二方面是提供第一方面所述化合物的制备方法，本专利技术的通式(I)化合物可用下述方法制备：所述R为C16H33，R’为C13H27,将化合物II溶解于二氯甲烷中，于氮气保护下，加入相应烯烃，Grubbs2nd，加热回流反应7h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用EtOAc洗脱，得化合物粗品(III)；将化合物粗品(III)溶解于乙腈中，于氮气保护下加入碳酸铯，苯硫酚，50℃反应3h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗脱，得化合物粗品(IV)；将化合物粗品(IV)溶解于甲醇中，加入20％氢氧化钯碳(30wt％)，10％钯碳(10wt％)，于氢气条件下反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂，得化合物粗品(V)；将化合物粗品(V)溶解于乙腈/水(体积比1:4)中，加入硝酸铈铵，室温反应3h，反应液直接用硅胶柱层析分离(洗脱剂为甲醇-乙醇-二氯甲烷-氨水-6:12:77:5)，得目标化合物。本专利技术技术方案的第三方面是提供包含第一方面所述化合物的药物组合物其药学上可接受的盐与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等。本专利技术任一化合物、其药学上可接受的盐，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。本专利技术所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。本专利技术所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。本专利技术的化合物临床所用剂量为0.01-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。本专利技术技术方案的第四方面是提供包含第一方面所述化合物以及第三方面所述药物组合物在制备预防或治疗SphK1功能异常相关的疾病的药物中的应用。其中，所述的与SphK1功能异常相关的疾病包括癌症、炎症性疾病。所述的癌症包括结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肺腺癌、黑色素瘤、食管癌；所述的炎症性疾病包括炎症性肠病、肝炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎或多发性硬化症。有益技术效果：本专利技术的优点在于，所述的化合物对SphK1有较强的选择性及抑制作用，该类化合物与其药用制剂可以用于治疗SphK1功能异常导致的一系列疾病，例如结肠癌、肝癌、炎症性肠病、肝炎、哮喘、发性硬化症等。此外，本专利技术提供的制备方法具有不需要中间体分离，反应条件温和、操作简单等特点。具体实施方式下面结合具体实施方式来对本专利技术作更进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,/n

【技术特征摘要】
20190612 CN 20191050439281.通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,



R为：
C16H33，


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为





3.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为





4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为





5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为





6.权利要求1-5任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
将化合物II溶解于二氯甲烷中，于氮气保护下，加入烯烃，Grubbs2nd，加热回流反应7h，以TLC检测反应原料消失；反应液冷却至室温并通过短硅胶柱过滤，用EtOAc洗脱，得化合物粗品(III)；将化合物粗品(III)溶解于乙腈中，于氮气保护下加入碳酸铯，苯硫酚，50℃反应3h，以TLC检测反...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，姚庆强，杨皓然，矢倉隆之，李莹，喻琨，陈海蛟，
申请(专利权)人：山东省医学科学院药物研究所山东省抗衰老研究中心，山东省新技术制药研究所，
类型：发明
国别省市：山东;37