芳基吡唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种芳基吡唑类化合物，具有如下结构：

Arylpyrazoles and their applications

【技术实现步骤摘要】
芳基吡唑类化合物及其应用
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及一种芳基吡唑类化合物及其应用，所述芳基吡唑类化合物具有选择性PDE4B抑制活性。
技术介绍
磷酸二酯酶(Phosphodiesterases，PDEs)是体内唯一可以水解cAMP和cGMP的超级酶家族。PDEs家族作为第二信使环核苷酸的基本调节因子参与人体内多种生理学功能的调节，如细胞的成长、分化及移行、基因表达、介质分泌、离子通道作用等。也正因为PDEs的复杂性、多样性及组织分布广泛性，其逐渐被作为治疗多种疾病的新的重要的药物靶点。PDEs抑制剂通过抑制PDEs的活性，调节细胞内cAMP和cGMP浓度水平，进而影响其传导的生理过程，可以达到治疗疾病的目的。人类基因组编码11个PDE家族(PDE1至PDE11)释放一系列PDE同工酶,其中的第4型PDE(PDE4)为存在于许多炎症细胞、免疫细胞中的主要的cAMP分解酶之一。PDE4抑制剂已经在临床上得到了广泛的应用。如强效PDE4抑制剂罗氟司特(roflumilast)除作为慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗药受到认可、使用之外，还在在动物模型中对于间质性肺炎(特发性肺纤维化等)的具有有效性。另外，PDE4抑制剂阿普司特(apremilast)可用于治疗关节炎性牛皮癣、寻常性牛皮癣具有。此外，研究表明PDE4抑制剂中还有多种具有中枢作用的化合物，对抑郁症、帕金森症、学习及记忆障碍、阿尔兹海默症的显示出一定的治疗效果(参照非专利文献1：ExpertOpin.Investig.Drugs，11，1-13，2002、非专利文献6：BMCMedicine，11，96，2013)。然而，目前大部分PDE4抑制剂如罗氟司特、阿普斯特等往往表现出呕吐、恶心等副作用。研究表明，PDE4酶有四种同工酶，PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D，具有选择性PDE4B酶抑制活性同时对PDE4D没有抑制作用的化合物能够表现出更好的抗炎活性，同时，副作用减少(JinandConti(2002)ProcNatlAcadSciUSA,99,7628-7633)。而对PDE4D酶的抑制作用，将会诱发呕吐、恶心等胃肠道副作用。因此，开发对PDE4B亚型有高选择性的抑制剂，在临床上具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型芳基吡唑类化合物，该类化合物具有PDE4B选择性抑制作用，对PDE4D作用较弱，因此，药效学性能更好，副作用更小，具有潜在的用于治疗关节炎、哮喘及慢性阻塞性肺部疾病、老年痴呆、抑郁症等作用。同时，本专利技术也提供了此类化合物的制备方法，科学合理，简单易行。本专利技术具体技术方案如下：一种芳基吡唑类化合物，具有如下结构：其中，R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基，且R不为甲基。优选的，所述R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的直链或支链的烷基、被H、羟基、C1-C6的烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的环烷基、被H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基，且R不为甲基。更优选的，所述R代表H、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH2OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、X代表F、Cl、Br、I。本专利技术实施例中公开了如下芳基吡唑类化合物：本专利技术另一目的在于提供上述芳基吡唑类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将3′,5′-二羟基苯乙酮和3,4-二氢-2H-吡喃，在吡啶对甲苯磺酸盐存在下发生加成反应，生成中间体4，(2a).将对羟基苯甲醛与R’Br或者R’I碱性条件下发生取代反应，得中间体6，R’代表被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基；所述碱性条件可以选择常用的有机碱和/或无机碱，如无水碳酸钾、碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾等，可使酚羟基更加容易烷基化。或者(2b).将对羟基苯甲醛和3,4-二氢-2H-吡喃，在吡啶对甲苯磺酸盐存在下发生加成反应，生成中间体7，(3)将中间体4与中间体6或者7在碱性条件下反应，后将中间产物在吡啶对甲苯磺酸盐存在下反应得中间体8，R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基。所述碱性条件可以选择常用的有机碱和/或无机碱，如无水碳酸钾、碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾等。(4)将中间体8和乙酰肼反应得化合物1，优选的，步骤(1)反应溶剂为二氯甲烷，步骤(2a)反应溶剂为DMF，步骤(2b)反应溶剂为二氯甲烷；步骤(3)反应溶剂为无水甲醇；步骤(4)反应溶剂为无水甲醇。优选，酸做催化剂催化反应。如乙酸、对甲苯磺酸等。本专利技术一个具体的制备方法如下：(1)将3′,5′-二羟基苯乙酮，3,4-二氢-2H-吡喃，吡啶对甲苯磺酸盐(PPTs)，混合，加热。优选反应结束后，用10％氢氧化钠与二氯甲烷分层，取下层有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压蒸去溶剂，得中间体4。(2)将对羟基苯甲醛，R’Br或者R’I，无水碳酸钾(K2CO3)，无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，混合，加热。优选反应结束后，用10％氢氧化钠与二氯甲烷分层，取下层有机层。有几层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压蒸去溶剂，得中间体6。或者将对羟基苯甲醛，3,4-二氢-2H-吡喃，吡啶对甲苯磺酸盐(PPTs)，混合，加热。优选反应结束后，用10％氢氧化钠与二氯甲烷分层，取下层有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加压蒸去溶剂，得中间体7。(3)将中间体4、中间体6或7，无水甲醇溶解，缓慢滴加4％氢氧化钠，产生白色固体。反应结束后，过滤，得到固体(可进一步干燥)。将该固体及PPTs用无水乙醇溶解，搅拌加热反应。优选反应完毕后，减压蒸去溶剂，用水与二氯甲烷分层，取有机层，减压蒸去溶剂，得中间体8。(4)将中间体8，乙酰肼，混合，加入无水乙醇溶解，滴加乙酸几滴，搅拌，回流反应。进一步优选待反应完毕。将反应液取出，减压蒸去溶剂，用水与乙酸乙酯分层，取有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种芳基吡唑类化合物，其特征在于具有如下结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种芳基吡唑类化合物，其特征在于具有如下结构：



其中，R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基，且R不为甲基。


2.根据权利要求1所述的芳基吡唑类化合物，其特征在于所述R代表H、被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的直链或支链的烷基、被H、羟基、C1-C6的烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C6的环烷基、被H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基，且R不为甲基。


3.根据权利要求1所述的二芳基吡唑类化合物，其特征在于所述R代表H、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH2OH)CH3、-CH(OH)CH2CH3、X代表F、Cl、Br、I。


4.根据权利要求1所述的芳基吡唑类化合物，其特征在于具有如下结构式：





5.根据权利要求1-4任一项所述的芳基吡唑类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将3′,5′-二羟基苯乙酮和3,4-二氢-2H-吡喃，在吡啶对甲苯磺酸盐存在下发生加成反应，生成中间体4，



(2)
(2a).将对羟基苯甲醛与R’Br或者R’I，在碱性条件下发生取代反应，得中间体6，



R’代表被H、羟基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的直链或支链的烷基、被H、羟基、烷基、卤素中的一个或多个取代的C1-C8的环烷基、被H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、羟基、氰基中的一个或多个取代的苯基或苄基；
或者(2b).将对羟基苯甲醛和3,4-二氢-2H-吡喃，在吡啶对甲苯磺酸盐存在下发生加成反应，生成中间体7，



(3)将中间体4与中间体6或者7在碱性条...

【专利技术属性】
技术研发人员：余颖聪，
申请(专利权)人：温州市人民医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33