【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制去唾液酸糖蛋白受体1的表达的RNAi试剂和组合物相关申请的交叉引用本申请要求来自2018年2月26日提交的美国临时专利申请系列号62/635,277；2017年12月21日提交的美国临时专利申请系列号62/608,606；和2017年10月17日提交的美国临时专利申请系列号62/573,206的优先权，所述美国临时专利申请各自的内容以其整体通过引用并入本文。序列表本申请含有已经以ASCII格式提交且在此以其整体通过引用并入的序列表。ASCII拷贝被命名为30653-WO1_SEQLIST.txt且大小为226kb。专利
本公开涉及用于抑制去唾液酸糖蛋白受体1(ASGR1)基因表达的RNA干扰(RNAi)试剂(例如，双链RNAi试剂)、包含ASGR1RNAi试剂的组合物以及其使用方法。背景去唾液酸糖蛋白受体1(ASGR1，也称为ASGPR、ASGPR1、HL-1和CLEC4H1)先前已知为Ashwell-Morell受体。ASGR1是发挥结合、内化去唾液酸糖蛋白和从循环清除去唾液酸糖蛋白的主...
【技术保护点】
1.用于抑制
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171017 US 62/573206;20171221 US 62/608606;2018021.用于抑制ASGR1基因的表达的RNAi试剂，其包含：
反义链，其包含与表2或表3中提供的反义链序列中的任一者相差0或1个核苷酸的至少16个连续核苷酸；和
有义链，其包含与所述反义链至少部分互补的核苷酸序列。
2.权利要求1的RNAi试剂，其中所述反义链包含表2或表3中提供的序列中的任一者的核苷酸2-18。
3.权利要求1或2的RNAi试剂，其中所述有义链包含与所述反义链至少85%互补的至少16个连续核苷酸的核苷酸序列。
4.权利要求3的RNAi试剂，其中所述有义链包含表2或表4中提供的有义链序列中的任一者的至少16个连续核苷酸。
5.权利要求1-4中任一项的RNAi试剂，其中所述有义链和反义链各自长度为约16至约30个核苷酸。
6.权利要求1-5中任一项的RNAi试剂，其中所述有义链和反义链各自长度为约17至约26个核苷酸。
7.权利要求1-6中任一项的RNAi试剂，其中所述有义链和/或所述反义链的至少一个核苷酸是修饰核苷酸或包括修饰核苷间键。
8.权利要求1-6中任一项的RNAi试剂，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰核苷酸。
9.权利要求7或权利要求8的RNAi试剂，其中所述修饰核苷酸是脱氧核糖核苷酸、无碱基核苷酸、2'-修饰的核苷酸、反向核苷酸、2',3'-开环核苷酸模拟物、锁定核苷酸、2'-F-阿拉伯糖核苷酸、5’-Me、2’-氟核苷酸、含有肌苷的核苷酸或其组合。
10.权利要求7的RNAi试剂，其中所述有义链包含至少一个含有肌苷的核苷酸。
11.权利要求7的RNAi试剂，其中所述反义链包含至少一个2',3'-开环-核苷酸。
12.权利要求1至11中任一项的RNAi试剂，其中所述反义链包含表2中提供的反义序列中的任一者的核苷酸序列。
13.权利要求12的RNAi试剂，其中所述有义链包含表2中提供的有义序列中的任一者的核苷酸序列。
14.权利要求1至11中任一项的RNAi试剂，其中所述反义链包含表3中提供的修饰的反义序列中的任一者的修饰的序列。
15.权利要求14的RNAi试剂，其中所述有义链包含表4中提供的修饰的有义序列中的任一者的修饰的序列。
16.权利要求1-15中任一项的RNAi试剂，其中所述RNAi试剂缀合至靶向配体。
17.权利要求16的RNAi试剂，其中所述靶向配体包含N-乙酰基-半乳糖胺。
18.权利要求16的RNAi试剂，其中所述靶向配体选自表6中的靶向配体。
19.权利要求16的RNAi试剂，其中所述靶向配体是(NAG25)、(NAG25)s、(NAG37)或(NAG37)s。
20.权利要求16-19中任一项的RNAi试剂，其中所述靶向配体缀合至所述有义链的5'末端。
21.权利要求16-19中任一项的RNAi试剂，其中所述靶向配体缀合至所述有义链的3'末端。
22.权利要求1-21中任一项的RNAi试剂，其中所述有义链包含一个或两个反向无碱基残基。
23.权利要求1至22中任一项的RNAi试剂，其中所述RNAi试剂是表5中提供的双链体中的任一者。
24.权利要求1的RNAi试剂，其中所述RNAi试剂是选自以下的双链体：AD05126(SEQIDNO:10和631)、AD05150(SEQIDNO:10和632)、AD05183(SEQIDNO:2和636)、AD05186(SEQIDNO:2和639)、AD05193(SEQIDNO:5和645)、AD05195(SEQIDNO:5和647)、AD05196(SEQIDNO:5和648)、AD05206(SEQIDNO:28和658)、AD05209(SEQIDNO:4和602)、AD05256(SEQIDNO:2和674)、AD05374(SEQIDNO:2和700)、AD05609(SEQIDNO:7和708)或AD05692(SEQIDNO:9和721)。
25.权利要求1的RNAi试剂，其中所述反义链由以下组成、基本上由以下组成或包含以下：与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
。
26.权利要求25的RNAi试剂，其中所述有义链由以下组成、基本上由以下组成或包含以下：与以下核苷酸序列(5′→3′)之一相差0或1个核苷酸的核苷酸序列：
其中I代表肌苷核苷酸。
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【专利技术属性】
技术研发人员：李珍，裴涛，朱锐，BD吉文，S梅尔奎斯特，
申请(专利权)人：箭头药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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