【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】炎性肠病生物标志物的方法和用途相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月18日提交的美国临时申请号62/533,982的权益，所述美国临时申请在此通过引用以其整体并入。专利
本公开总体涉及炎性肠病活动的标志物用于诊断、预后或治疗疾病的方法和用途。背景炎性肠病(IBD)是引起胃肠道中的未知原因的炎症的慢性疾病的统称，并且是具有长期腹泻和便血的未知原因的难治性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。与一般的食物中毒相反，其医疗状况是持久的并且反复缓解和恶化。炎性肠病的疗法包括营养疗法、医学疗法、手术治疗和粒细胞单采血液成分法(由此选择性除去被募集至发炎部位的粒细胞)等。在医学疗法中，使用柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉嗪型制剂)、甾体抗炎剂、免疫抑制剂等。然而，存在副作用的问题，诸如由作为柳氮磺胺吡啶的代谢物的磺胺吡啶引起的头痛和胃炎，以及由类固醇抗炎剂的过度免疫抑制作用引起的感染和肾上腺皮质功能不全。昂贵的生物制剂被批准用于治疗中度至重度IBD，但目前不知道谁应当用哪一种治疗。目前用于疾病的诊断和预后的IBD活动的标志物是不足的(包括广泛使用的粪便钙防卫蛋白)。这在很大部分上是因为该疾病是异质性的，并且鉴定在IBD患者中可变增强的所有关键促炎途径下游的生物标志物是有挑战性的。因此，需要的是IBD活动的生物标志物特征，以指导诊断、预后和治疗。附图简述本申请文件含有至少一个以颜色绘制的图。本专利申请公开的具有彩图的拷贝将在请求和支付必要费用后由官方提供。本领域技术...
【技术保护点】
1.预测具有炎性肠病(IBD)的受试者中的治疗应答的方法，所述方法包括：/n检测选自组A或组B的一种或多种生物标志物，其中组A由以下组成：PAI-1/SERPINE、TNC、IL13RA2、CCL2、PRNP、GPX8、DRAM1、STAT4、IL24、IL6、PI15、PTGS2、SELE、SMR3A、SLC23A2、HDGFRP3、HIF1A、IKBIP和KLHL5；且其中组B由以下组成：PRNP、IL13RA2、GPX8、IKBIP、KLHL5、PTX3、TXNDC15、PDE4B、C1S、TLR1、MME、TSPAN2、TNFRSF11B、ACSL4、CSGALNACT2、DRAM1、SGTB、PDPN、RBMS1、ANGPT2、TMEM55A、HGF、STAT4、RGS5、ROBO1、TOR1AIP1、CCL18、HS3ST3B1、SDC2、PXDN、DSE、SNX10、TNC、CLIC2、PPT1、RGS18和THEMIS2。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170718 US 62/5339821.预测具有炎性肠病(IBD)的受试者中的治疗应答的方法，所述方法包括：
检测选自组A或组B的一种或多种生物标志物，其中组A由以下组成：PAI-1/SERPINE、TNC、IL13RA2、CCL2、PRNP、GPX8、DRAM1、STAT4、IL24、IL6、PI15、PTGS2、SELE、SMR3A、SLC23A2、HDGFRP3、HIF1A、IKBIP和KLHL5；且其中组B由以下组成：PRNP、IL13RA2、GPX8、IKBIP、KLHL5、PTX3、TXNDC15、PDE4B、C1S、TLR1、MME、TSPAN2、TNFRSF11B、ACSL4、CSGALNACT2、DRAM1、SGTB、PDPN、RBMS1、ANGPT2、TMEM55A、HGF、STAT4、RGS5、ROBO1、TOR1AIP1、CCL18、HS3ST3B1、SDC2、PXDN、DSE、SNX10、TNC、CLIC2、PPT1、RGS18和THEMIS2。
2.权利要求1的方法，其中所述受试者：
(i)如果符合以下条件，则被预测为对抗TNFα治疗应答：
相对于参考值的PAI-1/SERPINElog2表达值小于约6.5，
相对于参考值的TNClog2表达值小于约6.3，
相对于参考值的IL13RA2log2表达值小于约5.5，
相对于参考值的CCL2log2表达值小于约7.5，
相对于参考值的PRNPlog2表达值小于约7.75，
相对于参考值的GPX8log2表达值小于约5.5，
相对于参考值的DRAM1log2表达值小于约7.5，
相对于参考值的STAT4log2表达值小于约6.45，
相对于参考值的IKBIPlog2表达值小于约4.65，或
相对于参考值的KLHL5log2表达值小于约5.25；或
(ii)如果符合以下条件，则被预测为对抗TNFα治疗不应答：
相对于参考值的PAI-1/SERPINElog2表达值大于约6.5，
相对于参考值的TNClog2表达值大于约6.3，
相对于参考值的IL13RA2log2表达值大于约5.5，
相对于参考值的CCL2log2表达值大于约7.5，
相对于参考值的PRNPlog2表达值大于约7.75，
相对于参考值的GPX8log2表达值大于约5.5，
相对于参考值的DRAM1log2表达值大于约7.5，
相对于参考值的STAT4log2表达值大于约6.45，
相对于参考值的IKBIPlog2表达值大于约4.65，或
相对于参考值的KLHL5log2表达值大于约5.25。
3.权利要求2的方法，其中如果所述受试者被预测为对抗TNFα治疗应答，则将用抗TNFα疗法治疗所述受试者，或者其中如果所述受试者被预测为对抗TNFα治疗不应答，则将用PAI-1抑制剂治疗所述受试者。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中如果所述受试者具有大于或等于约5.777的IL13RA2log2表达值和大于或等于约7.706的GPX8log2表达值，则所述受试者被预测为对抗TNFα治疗不应答。
5.检测PAI-1的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)检测所述样品中的PAI-1的水平；
(iii)当PAI-1相对于参考值上调时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果相对于参考值的PAIlog2表达值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD；
(iv)如果PAI-1水平具有约7.5或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或
(v)如果PAI-1水平具有约9.5或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。
6.检测PAI-1和CCL2的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)检测所述样品中的PAI-1和CCL2的水平；
(iii)当PAI-1相对于参考值上调时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果相对于参考值的PAIlog2表达值高于4.5，则诊断所述受试者具有IBD；
(iv)如果PAI-1水平具有约7.4或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；
(v)如果PAI-1水平具有约9.2或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)；
(vi)如果CCL2水平具有约9.2或更小的相对于参考值的log2表达值，则将有效量的抗TNF或抗α4β7抗体(例如，抗TNFα(英夫利昔单抗)和抗α4β7(维多珠单抗))施用于诊断的受试者；或
(v)如果CCL2水平具有约9.2或更大的相对于参考值的log2表达值，则施用有效量的PAI-1抑制剂(例如，CDE-268)。
7.诊断炎性肠病(IBD)的方法，其包括：
(i)从受试者获得生物样品；
(ii)检测所述样品中的PAI-1的水平；
(iii)当PAI-1相对于参考值上调时，诊断所述受试者具有IBD；如果每个高倍视野的PAI-1阳性细胞的数目为约25或更大，则诊断所述受试者具有活动性溃疡性结肠炎；或如果相对于参考值的PAI-1log2...
【专利技术属性】
技术研发人员：撒迪厄斯·斯塔彭贝克，杰拉德·凱科，刘大江，
申请(专利权)人：华盛顿大学，
类型：发明
国别省市：美国;US
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