抗人TSLP抗体及其用途制造技术

本申请公开了结合人TSLP的抗体或其抗原结合部分，编码所述抗体或其抗原结合部分的核酸分子、包含所述核酸分子的载体、包含所述核酸分子或载体的宿主细胞、制备和纯化该抗体的方法及所述抗体或其抗原结合部分的应用。

Anti human TSLP antibody and its application

【技术实现步骤摘要】
抗人TSLP抗体及其用途
本申请大体涉及基因工程和抗体药物领域；具体而言，涉及抗人TSLP抗体领域及其用途。本申请开发了新的抗人TSLP抗体，并提供了该抗体在预防或治疗TSLP介导的疾病中的用途。
技术介绍
人胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymicstromallymphopoietin，TSLP)也被称为IL-7样细胞因子1，是IL-2细胞因子家族的一员。TSLP主要由胸腺、肺部、肠道和皮肤的上皮细胞分泌2,3，其次是一些纤维母细胞、气道平滑肌内皮细胞、肥大细胞、单核细胞、粒细胞、DC细胞4-14。TSLP的表达受到一些因子调控，如过敏原、前期促炎症因子(IL-1β、TNF-α、TGF-β、IL-4、IL-13)、Th2因子、创伤、机械损伤、细菌等15-18。TSLP受体(Thymicstromallymphopoietinreceptor，TSLPR)属于造血因子受体家族成员，为Ⅰ型细胞因子受体蛋白。TSLPR包括IL-7受体α链(IL-7Rα)和TSLP受体α链(TSLPRα)，只有受体复合物共同作用时才可具备高亲和力19。TSLPR(TSLP和IL-7的共受体)主要表达于成熟DC细胞、肥大细胞以及一些激活的T细胞表面20。哮喘是一种以气道炎症为特征的慢性疾病，临床特征表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状21。在全球范围内，大约有3亿人患有哮喘22。近二十年来全球哮喘患病率大约每年以1％的速度递增。现有的治疗药物包括支气管扩张剂、糖皮质激素、两者的联合制剂(舒利迭、信必可)、白三烯调节剂、长效胆碱能受体拮抗剂(噻托溴胺)、IgE抗体等，都不能控制所有哮喘患者病情。大量研究证明约2/3的严重哮喘表现为Th2类细胞因子过表达，TSLP是引起Th2类细胞因子过表达的一个重要因子。TSLP-TSLPR作用主要是通过JAK-STAT信号通路完成的2。研究认为TSLP的上调，会与DC细胞上的TSLPR结合引起JAK活化，招募转录因子STAT5，引起下游信号转导，最终导致DC细胞的活化。DC细胞活化表现出共刺激分子的表达上调(如CD80、CD40、CD86)和趋化因子的分泌(TARC/CCL17、MDC/CCL22和I-309/CCL1)，从而提供给Th0向Th2细胞分化的有利微环境，引导Th2细胞为主的炎症反应，且伴随因子(IL-4、IL-13、IL-5)释放11,12,23,24。TSLP转基因鼠易受特异抗原诱导而发生哮喘，而TSLP受体敲除的小鼠症状则明显减轻24。从哮喘和炎症的发生机制分析，抗细胞因子(IL-4、IL-13、IL-5)药物仅靶向于驱动哮喘炎症的特定炎性分子，只适合某些类型的重症哮喘患者即亚组患者，如嗜酸性粒细胞性哮喘。TSLP与IL4、IL5等靶点明显不同，TSLP在炎症级联反应的早期上游活动，可能适用于广泛的重症不受控哮喘患者。研究人员对于靶向TSLP的药物进行了大量的探索和研究。在螨尘诱导的小鼠哮喘模型中抗TSLP单克隆抗体可有效阻断TSLP/TSLPR作用，逆转气道炎症，预防组织结构改变，降低气道高反应性(AHR)以及TGF-β1水平25。在血清蛋白诱导小鼠哮喘模型中，抗TSLP单克隆抗体有效地降低了Th2类因子(IL-4、IL-5等)的表达26。抗TSLP单克隆抗体的安全性在猴体内也得到充分证实。而且，全球范围内，唯一临床在研的抗TSLP单克隆抗体在早期临床中显示出良好的客观反应率，有效缓解受试患者的病症27。因此，鉴于抗TSLP抗体具有广泛的适用性，基于临床需求，探索和研发抗TSLP的抗体具有重要的生物学和医学意义。专利技术概述第一方面，本申请提供了一种结合人TSLP的抗体，其包含含HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列的重链可变区和含LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列的轻链可变区，其中所述HCDR1氨基酸序列如SEQIDNO:30、所述HCDR2氨基酸序列如SEQIDNO:31或SEQIDNO:36所示、所述HCDR3氨基酸序列如SEQIDNO:32所示、所述LCDR1氨基酸序列如SEQIDNO:33所示、所述LCDR2氨基酸序列如SEQIDNO:34所示、所述LCDR3氨基酸序列如SEQIDNO:35所示；其中HCDR和LCDR氨基酸序列根据Kabat定义。在一些实施方案中，所述抗体的重链可变区的氨基酸如SEQIDNO:22或者25所示。在一些实施方案中，所述抗体的轻链可变区的氨基酸如SEQIDNO:23、24、26、27、28或者29所示。在一些实施方案中，所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:24所示；或者所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:26所示；或者所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:27所示；或者所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:28所示；或者所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:29所示。第二方面，本申请提供了一种结合人TSLP的抗体，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列与SEQIDNO:22和25中任何一项具有至少90％的同源性，并且所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列与SEQIDNO:23、24、26、27、28和29中任何一项具有至少90％的同源性。在第一方面和第二方面的一些实施方案中，所述抗体能够结合重组人TSLP(SEQIDNO:1)和重组猴TSLP(SEQIDNO:4)。在第一方面和第二方面的一些实施方案中，所述抗体抑制人TSLP与人TSLP受体结合。在第一方面和第二方面的一些实施方案中，所述抗体为所述抗体为全抗体、Fab片段、F(ab')2片段或单链Fv片段(scFv)。在第一方面和第二方面的一些实施方案中，所述抗体为全人源抗体。在第一方面和第二方面的一些实施方案中，所述抗体为单克隆抗体。在第一方面和第二方面的一些实施方案中，所述抗体还包含选自IgG1亚型、IgG2亚型或IgG4亚型的重链恒定区。在第一方面和第二方面的一些实施方案中，所述抗体还包含选自κ亚型或者λ亚型的轻链恒定区。第三方面，本申请提供了核酸分子，其编码第一方面或第二方面所述的抗体或其抗原结合部分。第四方面，本申请提供了药物组合物，其包含第一方面或第二方面所述的抗体和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防或治疗TSLP介导的疾病。在一些实施方案中，所述TSLP介导的疾病为自身免疫疾病或炎性疾病，例如哮喘、硬皮病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Churg-Strauss综合征、韦格纳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结合人TSLP的抗体，其包含含HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列的重链可变区和含LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列的轻链可变区，其中/n所述HCDR1氨基酸序列如SEQ ID NO:30、所述HCDR2氨基酸序列如SEQ ID NO:31或SEQID NO:36所示、所述HCDR3氨基酸序列如SEQ ID NO:32所示、所述LCDR1氨基酸序列如SEQID NO:33所示、所述LCDR2氨基酸序列如SEQ ID NO:34所示、所述LCDR3氨基酸序列如SEQID NO:35所示；/n其中HCDR和LCDR氨基酸序列根据Kabat定义。/n

【技术特征摘要】
1.一种结合人TSLP的抗体，其包含含HCDR1、HCDR2和HCDR3氨基酸序列的重链可变区和含LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列的轻链可变区，其中
所述HCDR1氨基酸序列如SEQIDNO:30、所述HCDR2氨基酸序列如SEQIDNO:31或SEQIDNO:36所示、所述HCDR3氨基酸序列如SEQIDNO:32所示、所述LCDR1氨基酸序列如SEQIDNO:33所示、所述LCDR2氨基酸序列如SEQIDNO:34所示、所述LCDR3氨基酸序列如SEQIDNO:35所示；
其中HCDR和LCDR氨基酸序列根据Kabat定义。


2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:22或者25所示。


3.根据权利要求1所述的抗体，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:23、24、26、27、28或者29所示。


4.根据权利要求1所述的抗体，其中
所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:24所示；或者
所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:26所示；或者
所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:27所示；或者
所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:28所示；或者
所述抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:25所示，所述抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQIDNO:29所示。


5.一种结合人TSLP的抗体，其中所述抗体的重链可变区的氨基酸序列与...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志刚，刘玉兰，郝小勃，张雪萍，郭晶晶，
申请(专利权)人：北京智仁美博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11