含有抗β淀粉样蛋白抗体的药物组合物制造技术

提供了含有抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体或其Aβ结合片段的药物组合物。这些药物组合物可用于治疗中枢神经系统中Aβ的异常积累或沉积、轻度认知损伤和与Aβ相关的病症，诸如阿尔茨海默氏病。

Pharmaceutical composition containing anti amyloid \u03b2 antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有抗β淀粉样蛋白抗体的药物组合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年8月22日中提交的美国临时申请号62/548,583的优先权权益，该美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
本申请总体上涉及包含抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体的药物组合物和其用途。
技术介绍
Aβ是由淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)代谢产生的肽。存在若干Aβ肽同分异构体(alloform)(例如，Aβ40和Aβ42)。这些单体肽具有聚集成更高级的二聚体和低聚体的可变倾向。通过原纤维形成过程，可溶性低聚体可转变成具有β折叠片结构的不溶性沉积物。这些沉积物也称为淀粉样蛋白斑块，并且主要由原纤维淀粉样蛋白构成(Hampel等，ExpNeurol.,223(2):334-46(2010)；Gregory和Halliday，NeurotoxRes.,7(1-2):29-41(2005))。可溶性和原纤维形式的Aβ似乎都有助于以Aβ沉积为特征的病症(诸如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease,AD))中的疾病过程(Meyer-Luehmann,JNeurosci.,29(40):12636-40(2009)；Hock,DialoguesClinNeurosci.,5(1):27-33(2003)；Selkoe,ColdSpringHarbPerspectBiol.,3(7).pii:a004457(2011))。具有识别淀粉样蛋白斑块的抗Aβ抗体的高血清效价的AD患者与不具有抗Aβ抗体的患者相比具有更慢的认知减退和失能速率。此外，产生高效价抗Aβ抗体的患者显示在长期随访后评估的脑Aβ斑块数目减少和认知表现改善。这些临床数据表明，在被动免疫疗法范例中用抗Aβ抗体治疗的AD患者可能显示出降低的认知损、较低密度的脑Aβ沉积物和降低的认知退化速率。抗Aβ抗体BIIB037为包含糖基化人IgG1重链和人κ轻链的完全人抗体。重组表达的BIIB037以高表观亲和力结合至人Aβ的高分子量聚集体(推测为原纤维)。通过免疫组织化学，BIIB037显示在人AD脑中和在源自表达人APP的转基因小鼠的脑组织中与Aβ斑块的高亲和性结合。通过免疫沉淀、免疫印迹和免疫组织化学确认了BIIB037对人Aβ的高分子量聚集体的亲和力和特异性。在Tg2576AD转基因小鼠中，BIIB037治疗导致脑中可测量的药物水平(如通过ELISA所评估)。在Tg2576小鼠中施用BIIB037后，观察到BIIB037的免疫反应性与脑实质和血管淀粉样蛋白沉积物相关，表明BIIB037进入脑实质并结合至其靶标。据信全身性施用的诸如BIIB037的抗Aβ抗体进入脑，结合至Aβ的沉积物，并通过Fc受体依赖性机制触发它们从脑中的清除。假设抗体介导的从脑中去除Aβ会降低Aβ负荷，从而在AD中预防神经元功能障碍、减缓病理进展和降低认知减退的速率。概述本公开部分地涉及含有抗Aβ抗体或其Aβ结合片段的药物组合物以及它们在治疗中枢神经系统中Aβ的异常积累或沉积、轻度认知损伤和Aβ相关病症(诸如阿尔茨海默氏病)中的用途。在一个方面，本公开的特征在于包含抗Aβ抗体或其Aβ结合片段和精氨酸盐酸盐(Arg.HCl)的药物组合物。在一些实施方案中，抗Aβ抗体或其Aβ结合片段包含免疫球蛋白重链可变结构域(VH)和免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)，该VH和VL包含BIIB037的CDR。在一些情况下，BIIB037的六个CDR包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6中所述的氨基酸序列或由其组成。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为50mg/ml至250mg/ml的抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为75mg/ml至165mg/ml的抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为150mg/ml的抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为100mg/ml的抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为50mM至250mM的Arg.HCl。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为75mM至175mM的Arg.HCl。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为150mM的Arg.HCl。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含聚山梨糖醇酯-80(PS80)。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.01％至0.1％的PS80。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为0.03％至0.08％的PS80。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.05％的PS80。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含选自由组氨酸、乙酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐组成的组的缓冲液。在某些情况下，缓冲液为组氨酸。在某些情况下，缓冲液为乙酸盐。在某些情况下，缓冲液为琥珀酸盐。在某些情况下，缓冲液为柠檬酸盐。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为10mM至30mM的组氨酸、乙酸盐、琥珀酸盐或柠檬酸盐。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为20mM的组氨酸、乙酸盐、琥珀酸盐或柠檬酸盐。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为10mM至30mM的组氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为20mM的组氨酸。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含蛋氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.01mM至150mM的蛋氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.01mM至125mM的蛋氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.01mM至100mM的蛋氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.01mM至75mM的蛋氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.01mM至50mM的蛋氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.01mM至20mM的蛋氨酸。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为5mM至15mM的蛋氨酸。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为5mM至50mM的蛋氨酸。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为5mM至75mM的蛋氨酸。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为5mM至100mM的蛋氨酸。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为5mM至125mM的蛋氨酸。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为5mM至150mM的蛋氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为10mM的蛋氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为50mM的蛋氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为75mM的蛋氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为100mM的蛋氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为125mM的蛋氨酸。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为150mM的蛋氨酸。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物包含浓度为0.01％至5％的蔗糖。在其它实施方案中，所述组合物包含浓度为1％至4％的蔗糖。在某些实施方案中，所述组合物包含浓度为3％的蔗糖。在一些实施方案中，所述组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体或其Aβ结合片段和精氨酸盐酸盐(Arg.HCl)，其中所述抗Aβ抗体或其Aβ结合片段包含免疫球蛋白重链可变结构域(VH)和免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)，所述VH和VL分别包含：/n(a)VH互补决定区(CDR)，其中/nVH-CDR1由SEQ ID NO:1中所述的氨基酸序列组成；/nVH-CDR2由SEQ ID NO:2中所述的氨基酸序列组成；并且/nVH-CDR3由SEQ ID NO:3中所述的氨基酸序列组成；和/n(b)VL CDR，其中/nVL-CDR1由SEQ ID NO:4中所述的氨基酸序列组成；/nVL-CDR2由SEQ ID NO:5中所述的氨基酸序列组成；并且/nVL-CDR3由SEQ ID NO:6中所述的氨基酸序列组成；并且/n其中所述组合物具有5.2至6.2的pH。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170822 US 62/548,5831.一种药物组合物，其包含抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体或其Aβ结合片段和精氨酸盐酸盐(Arg.HCl)，其中所述抗Aβ抗体或其Aβ结合片段包含免疫球蛋白重链可变结构域(VH)和免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)，所述VH和VL分别包含：
(a)VH互补决定区(CDR)，其中
VH-CDR1由SEQIDNO:1中所述的氨基酸序列组成；
VH-CDR2由SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列组成；并且
VH-CDR3由SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列组成；和
(b)VLCDR，其中
VL-CDR1由SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列组成；
VL-CDR2由SEQIDNO:5中所述的氨基酸序列组成；并且
VL-CDR3由SEQIDNO:6中所述的氨基酸序列组成；并且
其中所述组合物具有5.2至6.2的pH。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为50mg/ml至250mg/ml的所述抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。


3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为75mg/ml至165mg/ml的所述抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。


4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为150mg/ml的所述抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为100mg/ml的所述抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。


6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为50mM至250mM的Arg.HCl。


7.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为75mM至175mM的Arg.HCl。


8.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为150mM的Arg.HCl。


9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含聚山梨糖醇酯-80(PS80)。


10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为0.01％至0.1％的PS80。


11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为0.03％至0.08％的PS80。


12.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为0.05％的PS80。


13.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含选自由组氨酸、乙酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐组成的组的缓冲液。


14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为10mM至30mM的组氨酸、乙酸盐、琥珀酸盐或柠檬酸盐。


15.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为20mM的组氨酸、乙酸盐、琥珀酸盐或柠檬酸盐。


16.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述缓冲液为组氨酸。


17.如权利要求16所述的药物组合物，其中组氨酸的浓度为10mM至30mM。


18.如权利要求16所述的药物组合物，其中组氨酸的浓度为20mM。


19.如权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含蛋氨酸。


20.如权利要求19所述的药物组合物，其中蛋氨酸的浓度为0.01mM至150mM。


21.如权利要求19所述的药物组合物，其中蛋氨酸的浓度为5mM至15mM。


22.如权利要求19所述的药物组合物，其中蛋氨酸的浓度为10mM。


23.如权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含蔗糖。


24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为0.01％至3％的蔗糖。


25.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为3％的蔗糖。


26.如权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有5.2至6.0的pH。


27.如权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有5.3至5.7的pH。


28.如权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有5.5的pH。


29.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
浓度为50mg/ml至250mg/ml的所述抗Aβ抗体或其所述Aβ结合片段；
浓度为50mM至200mM的Arg.HCl；
浓度为0mM至150mM的蛋氨酸；
浓度为10mM至30mM的组氨酸；
浓度为0.01％至0.1％的PS80；
浓度为0至3％的蔗糖；并且
其中所述组合物具有5.2至6.0的pH。


30.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
浓度为150mg/ml的所述抗Aβ抗体或其所述Aβ结合片段；
浓度为150mM的Arg.HCl；
浓度为10mM的蛋氨酸；
浓度为20mM的组氨酸；和
浓度为0.05％的PS80，
其中所述组合物具有5.5的pH。


31.如权利要求1所述的药物组合物，其包含：
浓度为100mg/ml的所述抗Aβ抗体或其所述Aβ结合片段；
浓度为150mM的Arg.HCl；
浓度为10mM的蛋氨酸；
浓度为20mM的组氨酸；和
浓度为0.05％的PS80，
其中所述组合物具有5.5的pH。


32.如权利要求1至31中任一项所述的药物组合物，其中：
(i)所述VH由与SEQIDNO:7至少80％同一的序列组成并且所述VL由与SEQIDNO:8至少80％同一的序列组成；
(ii)所述VH由与SEQIDNO:7至少90％同一的序列组成并且所述VL由与SEQIDNO:8至少90％同一的序列组成；或
(iii)所述VH由SEQIDNO:7中所述的氨基酸序列组成并且所述VL由SEQIDNO:8中所述的氨基酸序列组成。


33.如权利要求1至32中任一项所述的药物组合物，其中所述抗Aβ抗体包含免疫球蛋白重链和免疫球蛋白轻链，其中：
(i)所述重链由与SEQIDNO:9至少80％同一的序列组成并且所述轻链由与SEQIDNO:10至少80％同一的序列组成；
(ii)所述重链由与SEQIDNO:9至少90％同一的序列组成并且所述轻链由与SEQIDNO:10至少90％同一的序列组成；或
(iii)所述重链由SEQIDNO:9中所述的氨基酸序列组成并且所述轻链由SEQIDNO:10中所述的氨基酸序列组成。


34.一种治疗有需要的人受试者的中枢神经系统中Aβ的异常积累或沉积的方法，所述方法包括向所述人受试者施用如权利要求1至33中任一项所述的药物组合物。


35.一种治疗有需要的人受试者的轻度认知损伤的方法，所述方法包括向所述人受试者施用如权利要求1至33中任一项所述的药物组合物。


36.一种治疗有需要的人受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括向所述人受试者施用如权利要求1至33中任一项所述的药物组合物。


37.如权利要求34至36中任一项所述的方法，其中向所述人受试者皮下施用所述药物组合物。


38.如权利要求34至36中任一项所述的方法，其中向所述人受试者静脉内施用所述药物组合物。


39.一种药物组合物，其包含抗β淀粉样蛋白(Aβ)抗体或其Aβ结合片段、含有巯基的抗氧化剂和精氨酸盐酸盐(Arg.HCl)，其中所述抗Aβ抗体或其Aβ结合片段包含免疫球蛋白重链可变结构域(VH)和免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)，所述VH和VL分别包含：
(a)VH互补决定区(CDR)，其中
VH-CDR1由SEQIDNO:1中所述的氨基酸序列组成；
VH-CDR2由SEQIDNO:2中所述的氨基酸序列组成；并且
VH-CDR3由SEQIDNO:3中所述的氨基酸序列组成；和
(b)VLCDR，其中
VL-CDR1由SEQIDNO:4中所述的氨基酸序列组成；
VL-CDR2由SEQIDNO:5中所述的氨基酸序列组成；并且
VL-CDR3由SEQIDNO:6中所述的氨基酸序列组成；并且
其中所述组合物具有5.2至6.2的pH。


40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述组合物包含浓度为50mg/ml至250mg/ml的所述抗Aβ抗体或其Aβ结合片段。
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【专利技术属性】
技术研发人员：SA兰茨，K古普塔，S苏尔，A朱尼克，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，
类型：发明
国别省市：美国;US