本公开涉及用于增强T细胞应答的组合物和方法。一些实施方案涉及包含分离的核酸序列的细胞，所述分离的核酸序列包含核酸序列和另外的核酸序列，所述核酸序列编码嵌合抗原受体(CAR)，所述另外的核酸序列编码作为或包含的治疗剂IL‑12，IL‑2，IL‑6，IL‑7，IL‑15，IL‑17，IFN‑γ和IL‑23中的至少一种。细胞表达并分泌治疗剂。
Secretory therapeutic agent of chimeric antigen receptor cells
【技术实现步骤摘要】
嵌合抗原受体细胞分泌治疗剂
本公开涉及与嵌合抗原受体细胞分泌治疗剂有关的组合物和方法，及其在治疗包括癌症在内的疾病中的用途。
技术介绍
癌症被称为涉及异常细胞生长的恶性肿瘤，可能侵入或扩散到身体的其他部位。在人类中，有超过一百种类型的癌症。一个例子是发生在乳房上皮组织中的乳腺癌。由于乳腺癌细胞失去了正常细胞的特征，乳腺癌细胞之间的联系就会丧失。一旦癌细胞脱落，它们就会通过血液和/或淋巴系统扩散到整个身体，因此会危及生命。目前，乳腺癌已成为女性身心健康的常见威胁之一。尽管已经证明免疫疗法(例如，CART)对于治疗癌症是有效的，但是仍然需要改进免疫疗法以使其对某些癌症如实体瘤更有效。
技术实现思路
本专利技术所采用的技术方案如下：实施方案涉及用于增强T细胞应答的组合物和方法。一些实施方案涉及包含分离的核酸序列的细胞，所述分离的核酸序列包含核酸序列和另外的核酸序列，所述核酸序列编码嵌合抗原受体(CAR)，所述另外的核酸序列编码包含治疗剂IL-12，IL-2，IL-6，IL-7，IL-15，IL-17，IFN-γ和IL-23中的至少一种。细胞表达并分泌治疗剂。本
技术实现思路
并非旨在确定所要求保护的主题的关键特征或基本特征，也并非旨在用于限制所要求保护的主题的范围。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管可以在本公开的实践或测试中使用与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。出于本公开的目的，以下术语定义如下。本文使用冠词“一(a)”和“一个(an)”指的是一个或多于一个(即，指的是至少一个)该冠词的语法对象。举例来说，“元件”表示一个元件或多于一个元件。所谓“约”是指数量，水平，数值，数量，频率，百分比，尺寸，大小，数量，重量或长度变化多达20,15,10,9,8,7,6,4,3,2或1％至参考数量，水平，数值，数量，频率，百分比，尺寸，大小，数量，重量或长度。如本文所用，术语“活化”是指已经充分刺激以诱导可检测的细胞增殖的细胞的状态。激活还可以与诱导的细胞因子产生和可检测的效应子功能相关联。术语“活化的T细胞”特别指正在进行细胞分裂的T细胞。术语“抗体”以最广泛的含义使用，并且是指单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)，多克隆抗体，多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出期望的生物学活性或功能。本公开中的抗体可以以各种形式存在，包括例如多克隆抗体，单克隆抗体，Fv，Fab和F(ab)2以及单链抗体和人源化抗体(Harlowetal.,1999,In:UsingAntibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,NY；Harlowetal.,1989,In:Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarbor,NewYork；Houstonetal.,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883；Birdetal.,1988,Science242:423-426)。术语“抗体片段”是指全长抗体的一部分，例如抗体的抗原结合区或可变区。抗体片段的其他实例包括Fab，Fab'，F(ab')2和Fv片段；双体；线性抗体；单链抗体分子；和由抗体片段形成的多特异性抗体。术语“Fv”是指含有完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由紧密，非共价结合的一个重链和一个轻链可变区结构域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠中发出六个高变环(每个来自H和L链的3个环)，其贡献用于抗原结合的氨基酸残基并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或仅包括对抗原特异的三个互补决定区(CDR)的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管其亲和力低于整个结合位点(二聚体)。如本文所用，“抗体重链”是指存在于所有抗体分子中的天然存在的构象中的两种类型的多肽链中较大的一种。如本文所用，“抗体轻链”是指存在于其天然存在的构象中的所有抗体分子中的两种类型的多肽链中较小的一种。κ和λ轻链是指两种主要抗体轻链同种型。术语“合成抗体”是指使用重组DNA技术产生的抗体，例如由噬菌体表达的抗体。该术语还包括通过合成编码抗体的DNA分子和DNA分子的表达以获得抗体或获得编码抗体的氨基酸而产生的抗体。使用本领域可获得且众所周知的技术获得合成DNA。术语“抗原”是指引起免疫应答的分子，其可以涉及抗体产生或特异性免疫活性细胞的活化或两者。抗原包括任何大分子，包括所有蛋白质或肽，或来源于重组或基因组DNA的分子。例如，包含编码引起免疫应答的蛋白质或肽的核苷酸序列或部分核苷酸序列的DNA，因此编码如本文所用的术语“抗原”。抗原不需要仅由基因的全长核苷酸序列编码。可以从包括组织样本，肿瘤样本，细胞或生物流体的生物样本产生，合成或衍生抗原。如本文所用，术语“抗肿瘤作用”是指与肿瘤体积减少，肿瘤细胞数量减少，转移瘤数量减少，肿瘤细胞增殖减少，肿瘤细胞存活，具有肿瘤细胞的受试者的预期寿命增加，或与癌症相关的各种生理症状的改善。“抗肿瘤效应”也可以通过肽，多核苷酸，细胞和抗体首先预防肿瘤发生的能力来表现。术语“自体抗原”指的是由免疫系统错误识别为外源的抗原。自体抗原包括细胞蛋白质、磷蛋白质、细胞表面蛋白质、细胞脂质、核酸、糖蛋白，包括细胞表面受体。术语“自体”用于描述源自受试者的材料，随后将其重新引入相同的受试者。术语“同种异体”用于描述来源于相同物种的不同受试者的移植物。作为例子，供体受试者可以是相关或不相关或受体受试者，但供体受试者具有与受体受试者相似的免疫系统标记。术语“异种”用于描述源自不同物种的受试者的移植物。例如，供体受试者来自与受体受试者不同的物种，供体受试者和受体受试者可以在遗传上和免疫学上不相容。术语“癌症”用于指以异常细胞的快速和不受控制的生长为特征的疾病。癌细胞可以局部或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。各种癌症的实例包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，宫颈癌，皮肤癌，胰腺癌，结肠直肠癌，肾癌，肝癌，脑癌，淋巴瘤，白血病，肺癌等。在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”，“包含”和“含有”将被理解为暗示包括所述步骤或元件或步骤或元件组但不排除任何其他步骤或元素或一组步骤或元素。短语“由...组成”意味着包括并且限于在短语“由...组成”之后的任何事物。因此，短语“由...组成”表示列出的元素是必需的或强制性的，并且不存在其它元素。短语“基本上由......组成”意味着包括在该短语之后列出的任何元素，并且可以包括不干扰或有助于本公开中针对所列元素指定的活动或行动的其他元素。因此，短语“基本上由......组成”表示所列出的元素是必需的或强制性的，但是其他元素是任选的，并且可以存在或不存在，这取决于它们是否影响所列元素的活性或作用。术语“互补”和本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.修饰的T细胞，包含CAR，其中所述T细胞包含一个核酸序列，该核酸序列包含(1)编码IL-6的核酸序列和/或(2)编码IFN-γ的核酸序列，所述T细胞经工程化改造，当T细胞被激活时以表达和分泌IL-6和或INF-γ，其中所述CAR包含细胞外结构域，跨膜结构域，细胞内结构域，细胞外结构域结合抗原，所述CAR结合实体瘤抗原。/n
【技术特征摘要】
20181120 US 62/769,987;20181116 CN 20181137207041.修饰的T细胞，包含CAR，其中所述T细胞包含一个核酸序列，该核酸序列包含(1)编码IL-6的核酸序列和/或(2)编码IFN-γ的核酸序列，所述T细胞经工程化改造，当T细胞被激活时以表达和分泌IL-6和或INF-γ，其中所述CAR包含细胞外结构域，跨膜结构域，细胞内结构域，细胞外结构域结合抗原，所述CAR结合实体瘤抗原。
2.权利要求1的修饰T细胞，其中所述修饰T细胞包含串联的(1)编码IL-6的核酸序列和/或(2)编码IFN-γ的核酸序列。
3.权利要求1的修饰T细胞，其中所述修饰T细胞包含编码SEQIDNO：21和22的核酸序列。
4.权利要求1-3之一的修饰T细胞，其中CAR结合tMUC1，PRLR，CLCA1，MUC12，GUCY2C，GPR35，CR1L，MUC17，TMPRSS11B，MUC21，TMPRSS11E，CD207，SLC30A8，CFC1，SLC12A3，SSTR1，GPR27，FZD10，TSHR，SIGLEC15，SLC6A3，KISS1R，QRFPR，GPR119，CLDN6，UPK2，ADAM12，SLC45A3，ACPP，MUC21，MUC16，MS4A12，ALPP，CEA，EphA2，FAP，GPC3，IL13-Rα2，间皮素，PSMA，ROR1，VEGFR-II，GD2，FR-α，ErbB2，EpCAM，EGFRvIII，PSCA或EGFR。
5.权利要求1-4之一的修饰T细胞，其中所述细胞内结构域包含共刺激信号传导区，这个传导区包含共刺激分子的胞内结构域，分子选自CD27，CD28,4-1BB，OX40，CD30，CD40，PD-1，ICOS，淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)，CD2，CD7，LIGHT，NKG2C，B7-H3及其组合和或，所述抗原是tMUC1，PRLR，CLCA1，MUC12，GUCY2C，GPR35，CR1L，MUC17，TMPRSS11B，MUC21，TM...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖磊，蒲程飞，曹致远，孙赫，
申请(专利权)人：上海斯丹赛生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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