用于生产药物载体的方法技术

一种用于注射模制药物载体的配制品包括43.5‑97％(w/w)的重均分子量为MW 94,000‑188,000的一种或多种聚环氧乙烷聚合物、以及可选地一种或多种赋形剂。

Methods for the production of drug carriers

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产药物载体的方法本专利技术涉及一种用于注射模制用于包封药物组合物的药物载体的配制品。
技术介绍
用于口服固体药物组合物的两种常见剂型是填充的硬胶囊和压制片剂。硬胶囊典型地使用明胶制成。常见的生产方法是通过将不锈钢销浸入明胶溶液中来形成两个部分。然后将胶囊半体从销上剥下并修剪，然后再连结在一起以制成每个胶囊。可以允许获得更复杂几何形状的替代性制造方法是使用注射模制。传统胶囊的组成限于聚合物，聚合物在分散于水中时具有适当的流变特性和成膜特性。然而，注射模制是热熔工艺，其需要非常不同的材料特性。这样既提出了摆脱比如明胶(是源自动物的，其机械性能取决于环境条件)和HPMC(溶解滞后时间)等传统胶囊材料的机会，还因为注射模制工艺对所需的材料特性要求很高而提出了挑战。这些材料在工艺期间必须是热稳定的、尤其在高剪切条件下具有良好的熔体流动特性、必须在冷却后足够挠性以从机器中弹出、并且对于本申请而言必须机械强度高以能够进行药物加工并迅速溶于水中。此外，该材料必须适合人类食用、并且已被批准用于药物用途。
技术实现思路
我们已经开发了一种新的用于注射模制药物载体的配制品。特别地，该配制品在注射模制工艺中的高性能使得载体的设计具有灵活性，从而允许鲁棒地制造具有非常小尺寸的设计特征，这在传统上是注射模制中的挑战。所述配制品允许通过注射模制来制备具有非常精细且薄的设计细节的药物载体，所述药物载体在储存之后维持稳定性和完整性。同时，所述配制品对药物载体提供良好的溶解速率。此外，我们已经开发了一种新颖的药物剂型(在本文中还称为PrescidoTM)，其被设计为具有标准药物胶囊的功能，同时又维持患者的片剂诉求。本文所描述的载体是经由精密注射模制工艺、使用被设计用于在热处理中表现良好的配制品、比如本专利技术的配制品来制造的。设计与制造特征连同其益处尤其包括薄壁区段(在水介质中载体的快速崩解时间)、小的卡扣闭合特征(紧密闭合防止载体在输送期间被打开并且限制载体内容物被窃启)、空腔的编号(使用前多个部分的可追溯性和分类)以及高的重量与尺寸精度(鲁棒的操纵过程)。因此，本专利技术涉及一种用于注射模制药物载体的配制品，其中，所述配制品包括43.5-97％(w/w)的重均分子量为MW94,000-188,000的一种或多种聚环氧乙烷聚合物。在一个实施例中，所述配制品进一步包括3-7％(w/w)的抗粘剂(anti-tackifier)。所述配制品还可以包括一种或多种赋形剂，如下文进一步定义的。因此，所述配制品可以有利地应用于以下用于生产药物载体的方法中，所述方法包括以下步骤：将本披露的配制品熔融；并且将熔体注入到模具中；并且可选地将所注入的熔体冷却；并且可选地将所模制的材料弹出。所述方法可以包括另外的步骤：将载体部分按模制空腔来分类。在优选的实施例中，盖部和底部通过互补的闭合机构彼此连接，特别地其中，闭合机构包括第一卡扣部，所述第一卡扣部从所述底部突出而面向从盖部突出的第二卡扣部并与之相互作用。在另外的优选实施例中，所述药物载体的底部邻近于第一卡扣部设有成角度凹口，并且所述成角度凹口尤其从第一卡扣部的外圆周径向地向外倾斜，这允许粉末从闭合机构中掉落。与传统胶囊相比，除了具有出色的热处理特性之外，所开发的配制品还为载体带来了许多益处，比如低含水量(与水敏活性物质的相容性提高)、在标准的制造条件下的低吸湿性和湿度敏感度、以及非常快的溶解性(载体在水介质中快速破裂)。因此，使用所述配制品制成的载体、比如本文所描述的PrescidoTM载体由于具有有利的含水量和吸收特性(这对于水敏化合物的加工和稳定性是优势)而具有优于传统胶囊的优势。因此，在又另一方面，本专利技术涉及一种通过本披露的方法、使用本披露的配制品生产的药物载体，所述药物载体包括盖部和底部，其中，所述盖部和所述底部中的至少一者具有厚度为180-220μm、优选地185-215μm、甚至更优选地190-210μm、甚至更优选地195-205、并且最优选地约200μm的第一壁区段(26，30)，以及厚度为350-450μm、优选地375-425μm、更优选地390-410μm、并且最优选地约400μm的第二壁区段。所述盖部的第一壁区段可以限定所述盖部的整个顶部分。替代于或附加于此，所述底部的第一壁区段可以限定所述底部的整个底部分。在特定的优选实施例中，所述药物载体由盖部和底部组成，即，被设计呈两件式部件的形式、没有任何额外的元件。下文和权利要求中描述了另外的优选实施例。一个额外的具体优点在于，本披露的药物载体展现出各个载体部分的非常小的标准质量偏差，为小于1mg、优选地小于0.8mg、更优选地小于0.6mg、甚至更优选地小于0.4mg、还更优选地小于0.3mg、还甚至更优选地小于0.2mg、并且最优选地小于0.1mg。附图说明图1示出了药物载体的各种设计，图2示出了根据图1的药物载体的示例性实施例的盖部和底部的截面视图，包括设置在盖部和底部上的闭合机构的详细视图，图3A示出了如图2右侧上所示的载体底部的三维视图，图3B示出了设置在根据图2的药物载体的盖部和底部上的闭合机构的另外详细视图，图4示出了指示图1至图3中所描绘的药物载体的溶解曲线的图，以及图5示出了指示图1至图3中所描绘的药物载体的绝对质量变化的图。图6示出了由重均分子量在49,000与90,000之间的聚环氧乙烷制备的药物载体在25℃和60％室内湿度下储存之后的照片。这个图示出了扁平的药物载体(8mm)在储存3个月(A)和储存六个月(B)之后的闭合状态。载体在(A)中闭合不佳、并且在(B)中随着时间的推移变得更差，因为观察到更多的变形。此外，这个图示出了略微较高的药物载体(12mm)在储存3个月(C)和六个月(D)之后的闭合。这些照片在(C)中显示出粘在模具上的痕迹，在(D)中显示出闭合变差。图7示出了由重均分子量在49,000与90,000之间的聚环氧乙烷制备的药物载体的顶部和底部在30℃和75％室内湿度(A)下、或在40℃和75％室内湿度(B)、(C)下储存三个月之后的照片。在储存三个月之后，其中几个顶部和底部显示出损坏和/或变形。具体实施方式可商购的胶囊通过浸涂工艺来制造。这涉及获得聚合物/水混合物的储器并将销浸入，以使销被混合物涂覆。然后将销从混合物中提起，并且将销上的聚合物混合物干燥以形成硬胶囊，然后再将其取出。另一方面，PrescidoTM载体是经由注射模制来制造的。注射模制涉及在螺杆中使材料熔融，然后用其将熔体在高压下注入到模具中，在模具中熔体被快速冷却，然后被弹出。这个过程具有优于浸涂的许多优点：过程可以极其精确，因为电驱动器精确地控制机器的运动，这与对于过程参数(比如，温度和压力)的非常紧的控制以及精密模具制造一起得到了部件的高均匀性。PrescidoTM容器是类似于胶囊配制品的被填充的胶囊，但是具有膜包衣片剂的外观。在期望除了常规胶囊剂外的剂型呈现的情况下，则这为市场创造了额外的呈现选项以供选择。图1(顶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于注射模制药物载体的配制品，其中，所述配制品包括43.5-97％(w/w)的重均分子量为M

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180201 EP 18154698.7;20171002 US 62/566,5671.一种用于注射模制药物载体的配制品，其中，所述配制品包括43.5-97％(w/w)的重均分子量为MW94,000-188,000的一种或多种聚环氧乙烷聚合物、以及可选地一种或多种赋形剂。


2.如权利要求1所述的配制品，其中，所述聚环氧乙烷聚合物包括一种或多种重均分子量为约MW100,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW200,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW300,000的聚环氧乙烷、重均分子量为约MW600,000的聚环氧乙烷、以及重均分子量为MW8,000的聚环氧乙烷。


3.如权利要求1或2所述的配制品，其中，所述聚环氧乙烷聚合物包括35-80％(w/w)的重均分子量为MW100,000的第一聚环氧乙烷、以及4-28.5％(w/w)的重均分子量为MW200,000的第二聚环氧乙烷。


4.如权利要求3所述的配制品，其中，所述配制品包括41-77.5％(w/w)、优选地42-76％(w/w)、更优选地43-75％(w/w)、更优选地45-74％(w/w)、更优选地50-74％(w/w)、并且最优选地约73.5％(w/w)的所述第一聚环氧乙烷；和/或其中，所述配制品包括4-27.5％(w/w)、优选地5-25％(w/w)、更优选地6-22％(w/w)、更优选地10-21％(w/w)、更优选地11-20.5％(w/w)、并且最优选地20％(w/w)的所述第二聚环氧乙烷。


5.如权利要求1至4中任一项所述的配制品，其中，所述配制品包括3-7％(w/w)、优选地3.5-6.5％(w/w)、优选地4-6％(w/w)、甚至更优选地4.5-5.5％(w/w)、并且最优选地约5％的抗粘剂；特别地其中，所述抗粘剂是滑石。


6.如权利要求1至5中任一项所述的配制品，其中，所述赋形剂是选自由以下组成的组中的至少一种：着色剂、抗氧化剂、遮光剂、酸增溶剂、碱增溶剂、表面活性剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、调味剂、甜味剂。


7.如权利要求6所述的配制品，
其中，所述酸增溶剂选自由以下组成的组：酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、及其任意组合；和/或
其中，所述碱增溶剂选自由以下组成的组：氨丁三醇、碳酸氢钠、碳酸钠、及其任意组合；和/或
其中，所述表面活性剂选自由以下组成的组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧甘油酯、聚氧氢化蓖麻油、及其任意组合；和/或
其中，所述填充剂选自由以下组成的组：滑石、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、偏硅酸铝镁、及其任意组合；和/或
其中，所述助流剂是胶体二氧化硅，和/或
其中，所述润滑剂是硬脂酸或其盐之一，比如硬脂酸镁或硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂富马酸钠(SSF)、硬脂醇、山嵛酸甘油酯、或其任意组合；和/或
其中，所述崩解剂是交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、或其任意组合；和/或
其中，所述遮光剂和着色剂选自：二氧化钛、氧化铁、色淀颜料、云母基颜料、配制的颜料、及其任意组合；和/或
其中，所述氧化剂选自由以下组成的组：丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、维生素E、维生素ETPGS、抗坏血酸、异抗坏血酸、柠檬酸、没食子酸丙酯、及其任意组合。


8.如权利要求1至7中任一项所述的配制品，包括0-6％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、优选地0.01-5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.25-4％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.5-3％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地0.75-2.5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地1-2％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、更优选地1-1.5％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂、并且最优选地约1％(w/w)的一种或多种着色剂和/或遮光剂；和/或包括0.01-1％(w/w)的抗氧化剂、优选地0.05-0.8％(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.1-0.75(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.2-0.7(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.3-0.6(w/w)的抗氧化剂、更优选地0.4-0.5(w/w)的抗氧化剂、并且最优选地约0.5％(w/w)的抗氧化剂。


9.如权利要求1至8中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·拉塞纳克，J·奥戈尔卡，D·胡克，M·克鲁姆，S·朗，P·特里施勒，S·希尔施，S·戈尔德，H·德瓦德，N·卡维曼丹，AT·阮氏特伦格，S·穆朱姆达尔，F·贝克，D·莫尔，R·托布勒，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH