一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)所示的含噻吩并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中取代基R

A thiophene pyrimidine compound and its medical application

【技术实现步骤摘要】
一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途
本专利技术属于医药领域。具体地涉及一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途，特别是在预防和/或治疗癌症中的用途。
技术介绍
专利US2012/0065200A1涉及的通式化合物A作为骨骼疾病预防的，无肿瘤报道活性。专利US2012/0149708A1涉及的通式化合物M作为HIV-1抑制剂，无肿瘤报道活性。专利WO2014/108053A1涉及的通式化合物N作为具有双重抑制CDK/Aurora的活性。尽管已有多件专利，但仍需要不断研发新的抗癌化合物以控制癌症对人类的危害。上述专利中所有公开的化合物虽与本专利技术化合物结构上存在显著的不同。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种噻吩并嘧啶类化合物及其医药用途，特别是在预防和/或治疗癌症中的用途。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种噻吩并嘧啶类化合物，化合物为通式(Ι)所示，式中，R1选自氢、卤素、C1-C12烷氧基羰基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基或C1-C12烷基磺酰基；R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C1-C12烷硫基；R3选自未取代或被至少一个Q基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基；R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C12环烷基；Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C12卤代烷基或C1-C12卤代烷氧基；或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。优选的所述通式(Ι)中，R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基羰基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基磺酰基；R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6烷硫基；R3选自未取代或被至少一个Q基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。进一步优选的所述通式(Ι)中，R1选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基或C1-C3卤代烷氧基；R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基或氨基；R3选自未取代或被至少一个Q基团取代的芳基或杂芳基；R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C8环烷基；Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基；或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。再进一步优选的，所述通式(Ι)中，R1选自氢或卤素；R2选自氢或卤素；R3选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、萘基或5-10元杂芳基；R4选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、萘基或5-10元杂芳基；R5选自氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C3-C8环烷基；Q选自卤素、氨基、硝基、羟基或氰基；或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。更优选的，所述通式(Ι)中，R1选自卤素；R2选自氢、氟或氯；R3选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基或吡咯基；R4选自未取代或被1-3个Q基团取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基；R5选自甲基、乙基、异丙基、环丙基或三氟甲基；Q选自卤素；或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。最优选的，所述通式(Ι)中，R1选自氯；R2选自氢；R3选自或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。所述通式I的化合物或其异构体对应的盐为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或草酸盐中的至少一种。依据本专利技术，通式(I)的化合物的前药是通式(I)化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。通式(I)的化合物溶剂化物为通式(I)的化合物或其异构体与甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、石油醚、乙腈形成单或多溶剂化物。一种化合物的应用，所述通式(Ι)所示的化合物、其异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的应用。本专利技术进一步涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，或含有其的药物组合物，在制备用于缓解、预防和/或治疗哺乳动物包括人中癌症的药物的用途。所述癌症包括但不限于，结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌、骨肉瘤、鼻咽癌或胃癌等。一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据所述的化合物或其异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述的药物组合物，在制备治疗细胞增殖类疾病的药物中的应用。上面给出的通式(I)化合物的定义中，汇集所用术语一般代表如下取代基：卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：化合物为通式(Ι)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：化合物为通式(Ι)所示，



式中，
R1选自氢、卤素、C1-C12烷氧基羰基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基或C1-C12烷基磺酰基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C12环烷基、C1-C12烷硫基；
R3选自未取代或被至少一个Q基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；
R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C12烷基、C3-C12环烷基、芳基或杂芳基；
R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或C3-C12环烷基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷硫基、C1-C12卤代烷基或C1-C12卤代烷氧基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。


2.根据权利要求1所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(Ι)中，
R1选自氢、卤素、C1-C6烷氧基羰基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6烷基磺酰基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、未取代或被至少一个Q基团取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或C1-C6烷硫基；
R3选自未取代或被至少一个Q基团取代的杂环基、芳基或杂芳基；
R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；
R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
Q选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基；
或，通式(Ι)所示的化合物的异构体、及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。


3.根据权利要求2所述的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：所述通式(Ι)中，
R1选自氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基或C1-C3卤代烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基或氨基；
R3选自未取代或被至少一个Q基团取代的芳基或杂芳基；
R4选自芳基、杂芳基、被至少一个Q基团取代的C1-C3烷基、C3-C6环烷基、芳基或杂芳基；
R5选自氢、未取代或被1-3个卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴宝山，卜艳鑫，王婉秋，王云华，焦佳媛，光海红，赵宪成，毕弋，
申请(专利权)人：沈阳化工研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21