Amurensin H衍生物EAPP在治疗和预防再生障碍性贫血中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种如式(Ⅰ)所示的Amurensin H衍生物EAPP在制备治疗和/或预防再生障碍性贫血产品中的应用。本发明专利技术所述的Amurensin H衍生物EAPP制备方法简单，具有明显的抗炎活性，对再生障碍性贫血具有显著的治疗作用，可以单体或药用组合物的形式应用于再生障碍性贫血的临床治疗中，对再生障碍性贫血以及免疫相关疾病的治疗具有潜在的应用价值。

Application of amurensin h derivative eapp in the treatment and prevention of aplastic anemia

【技术实现步骤摘要】
AmurensinH衍生物EAPP在治疗和预防再生障碍性贫血中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种AmurensinH衍生物EAPP或其药学上可接受的盐，及含有该衍生物或其医学上可接受的盐的药用组合物，在预防和/或治疗再生障碍性贫血中的应用。
技术介绍
再生障碍性贫血(简称再障，aplasticanemia，AA)是一种较为严重的血液系统疾病，由化学、物理、生物因素或其它不明原因所致，以骨髓造血功能衰竭致全血细胞减少为特征，临床主要表现为贫血、出血和感染，可危及生命。其发病原因与发病机制十分复杂，目前认为与造血干/祖细胞缺陷、骨髓造血微环境异常和免疫失调介导的骨髓造血抑制有关。其中免疫功能失调在再障发病过程中的关键作用已经取得了比较广泛的共识。异基因造血干细胞移植是目前唯一能够治愈再障的治疗方案，但由于移植配型难，大部分患者只能采取药物进行免疫抑制治疗。然而，免疫抑制剂对免疫系统的整体抑制会给患者带来严重的不良反应，且价格昂贵、复发率高，治疗效果不尽人意。因此寻找更为有效的治疗途径和药物是再障治疗的迫切需求。AmurensinH(7,8-脱氢葡萄藤戊素)是从民间药用植物山葡萄(Vitisamurensis)根中分离得到白藜芦醇二聚体，具有良好的体内外抗炎活性与较低的毒性。本专利技术科研人员以AmurensinH为先导化合物，经一系列结构改造与优化，得到了一种具有显著抗再生障碍性贫血作用的AmurensinH衍生物EAPP，其结构如式(Ⅰ)所示。且该化合物在治疗和/或预防再生障碍性贫的应用目前尚未见相关报道。本专利涉及该化合物在治疗和/或预防再生障碍性贫血中的应用。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术要解决的技术问题是提供一种AmurensinH衍生物EAPP或其药物组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗再生障碍性贫血的药物和/或保健品中的应用。本专利技术的目的之一在于提供一种如式(I)所示的AmurensinH衍生物EAPP及其药效学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗或辅助治疗再生障碍性贫血的药物和/或保健品中的应用。本专利技术的另一个目的在于提供一种药物组合物，其中包括至少一个如式(I)所示的AmurensinH衍生物EAPP及其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗或辅助治疗再生障碍性贫血的药物和/或保健品中的应用。本专利技术的第三方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法。为实现本专利技术上述目的，本专利技术以AmurensinH为先导化合物，通过结构修饰方法合成了一种AmurensinH衍生物EAPP，并研究了该类化合物在治疗再生障碍性贫血方面的应用。具体而言，本专利技术涉及一种如式(Ⅰ)所示的AmurensinH衍生物EAPP及其药效学上可接受的盐，在制备治疗和/或预防再生障碍性贫血产品中的应用。为了完成本专利技术的目的，本专利技术涉及该AmurensinH衍生物EAPP及其药效学可接受的盐，及其药物组合物在再生障碍性贫血和其它免疫相关疾病中的应用。再生障碍性贫血是一种血液科常见疾病。以钴-60γ射线+胸腺脾免疫细胞接种制备小鼠再生障碍性贫血模型，该EAPP在5，10，20mg/kg剂量下灌胃给药。结果显示，本专利技术化合物可减缓再障模型小鼠的体重下降，改善生存质量；增加模型小鼠脾、胸腺的脏器指数，有助于恢复免疫器官功能；增加外周血中血红蛋白、白细胞、血小板含量，使贫血症状得到改善；增加模型小鼠外周血网织红细胞数、骨髓CD34+细胞比例，恢复骨髓组织增生活跃度，促进模型小鼠骨髓造血功能的恢复。为了完成本专利技术的目的，本专利技术技术方案的第二方面是提供了一种含有药物有效剂量的如式(Ⅰ)所述的化合物EAPP和药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗再生障碍性贫血的药物和/或保健品中的应用。根据本专利技术，本专利技术化合物可以以异构体的形式存在，而且通常所述的“本专利技术化合物”包括该化合物的异构体。根据本专利技术的实施方案，所述的本专利技术化合物还包括其药学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。本专利技术还涉及含有作为活性成分的本专利技术化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本专利技术药物组合物含有0.1～95％重量的本专利技术化合物。在单元剂型中本专利技术化合物一般含量为0.1～100mg，优选的单元剂型含有4～50mg。本专利技术化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本专利技术化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。本专利技术的第三方面是提供第一方面所述衍生物的制备方法。用于制备本专利技术化合物的原料，3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯及1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮，可根据文献[Org.Biomol.Chem.,2009,7(13):2788-2759；Synlett,2016,27:1587-1591]报道的方法，分别以3,5-二羟基苯甲酸和3,5-二羟基苯乙酮为原料分别制备获得。本专利技术中所述式(Ⅰ)AmurensinH衍生物EAPP的基本合成路线如下：本专利技术所述化合物为活性天然产物AmurensinH的结构改造衍生物，分子式为C26H22O7，命名为3-(3,5-二甲氧基苯基)-6-甲氧基-4-苯并呋喃甲酸-4-乙酰基苯基酯。本专利技术所述化合物的基本合成方法包括如下步骤：步骤一：3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯与1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮通过醚化反应合成α-苯氧基酮苯甲酸甲酯中间体。3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯和1-(3,5-二甲氧基苯基)-2-溴苯乙酮于无水丙酮中，在K2CO3固体的催化下进行醚化反应，所得产物经重结晶或色谱分离纯化得目标产物α-苯氧基酮甲酸甲酯中间体。步骤二：α-苯氧基酮甲酸甲酯中间体在酸性条件下环合合成苯并呋喃甲酸甲酯中间体。步骤一所得产物于二氯甲烷中，在甲烷磺酸等酸性催化剂的作用下进行环合反应，所得固体产物经重结晶或色谱分离纯化得苯并呋喃甲酸甲酯中间体。本反应中，催化剂为甲烷磺酸(MSA)，三氟甲磺酸铋(Bi(OTf)3)，三氟乙酸(TFA)，三氯化铁(FeCl3)等，优选甲烷磺酸和三氟甲磺酸铋。步骤三：苯并呋喃甲酸甲酯中间体在碱性条件下进行水解合成苯并呋喃甲酸中间体。步骤二所得化合物在THF、MeOH和H2O(1∶1∶1，v/v/v)的混合溶液中，以NaOH等碱性试剂为催化剂进行水解反应，反应混合物经HCl中和、过滤，所得固体为苯并呋喃甲酸中间体。步骤四：苯并呋喃甲酸中间体与4-羟基苯乙酮通过酯化反应合成目标化合物(I)。步骤三所得中间体化合物于干燥的二氯甲烷中，在DMAP及EDCI的催化下，与4-羟基苯乙酮进行酯化反应，所得固体经硅胶柱层析分离得目标产物EAPP(I)。根据本专利技术还涉及药物组合物的制备方法。用于此目的时，如果需要，可将活性成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(Ⅰ)所示的Amurensin H衍生物EAPP及其药效学上可接受的盐在制备治疗和/或预防再生障碍性贫血相关产品中的应用/n

【技术特征摘要】
1.如式(Ⅰ)所示的AmurensinH衍生物EAPP及其药效学上可接受的盐在制备治疗和/或预防再生障碍性贫血相关产品中的应用





2.一种药物组合物在制备治疗和/或预防再生障碍性贫血相关产品中的应用，其特征在于，所述的药物组合物由有效剂量的权利要求1所述的衍生物EAPP或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或辅料组成。


3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的药物组合物还含有其它有效成分，所述的其它成分包括抗病毒药物、抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：林明宝，姚春所，侯琦，张梓倩，李姝仪，朱其彬，滕彬豪，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11