【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种凝血因子XIa抑制剂及其中间体的制备方法
本公开属于医药领域，涉及一种凝血因子XIa抑制剂的制备方法。
技术介绍
人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsic pathway)和共同通路组成，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶(FIIa)，最终形成纤维蛋白。内源性途径是指由XII因子被激活形XIa-VIIIa-Ca2±P L复合物、并激活X因子的过程，外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF-VIIaCa2+复合物形成并激活因子Ⅹ的过程。共同通路是指因子Xa形成后,两条途径合二为一，激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，FXI的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。WO2018041122公开了一类有效的FXIa抑制剂及其制备方法。其中，式I所示化合物以及式VI所示化合物具有明显的药效优势。现有的制备方法为先制备消旋体再拆分得到目标化合物。
技术实现思路
本公开的目的在于提供一种新的凝血因子XIa抑制剂的制备方法。本公开一方面提供了式AI所示化合物的制备方法，包括式III所示化合物与...
【技术保护点】
一种如式AI所示化合物的制备方法，包括式III所示化合物与式II所示化合物反应的步骤，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180719 CN 2018107966463一种如式AI所示化合物的制备方法，包括式III所示化合物与式II所示化合物反应的步骤，
其中：
环A为芳基或杂芳基；
R
1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、-C(O)R
5、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R
2选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基和烷硫基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
L
1为亚烷基，其中所述的亚烷基任选进一步被卤素或氘原子中的一个或多个取代基所取代；
R
3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、氧代基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R
6、-C(O)OR
6、-NHC(O)R
6、-NHC(O)OR
6、-NR
7R
8、-C(O)NR
7R
8、-CH
2NHC(O)OR
6、-CH
2NR
7R
8、-C(O)OCH(R
7)R
8和-S(O)
mR
6，其中所述的烷基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、-NR
7R
8和-NHC(O)OR
6中的一个或多个取代基所取代；
R
4选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、-NHC(O)R
9和R
10中的一个或多个取代基所取代；
R
5选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
6选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和羧基保护基；
R
7和R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、-C(O)OR
6和-OC(O)OR
9，其中所述的环烷基和杂环基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氧代基、氨基、硝基、氰基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R
9选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R
10为芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基任选进一步被选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基氧基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
LG为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、R
iR
jN-、羟基、R
kS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中R
i、R
j独立地选自氢原子、C
1～C
6烷基或氨基保护基，R
k选自氢原子、C
1～C
6烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1或2；且
s为0、1、2、3或4。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物与式II所示化合物在碱性物质存在的条件下反应，所述碱性物质优选Na
2CO
3、K
2CO
3、Cs
2CO
3、NaHCO
3，KHCO
3、Na
2HPO
4、K
2HPO
4、K
3PO
4、Na
3PO
4、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Ba(OH)
2、LiOR
a、NaOR
a、KOR
a、CsOR
a、TlOR
a、NR
bR
cR
d、DBU、DBN、Mg(OR
a)
2，LiR
e、NaNH
2、KNH
2、LiNH
2、LiH、NaH、KH、CaH
2、MgH
2、R
fMgX、KF、CsF、Bu
4F、季铵盐中的一种或多种，其中R
a独立地选自氢原子或C
1～C
6烷基，R
b、R
c、R
d各独立地选自氢原子、烷基、环烷基，R
e选自iBu，nBu，tBu，环己基，苯基，2,2,6,6-四甲基哌啶基，R
f为C
1～C
6烷基，X为卤素，所述碱性物质更优选tBuOK、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LiH、NaH、KH、CaH
2、MgH
2、TBAI、TBAF、TBAB、TBAC、Na
2CO
3、K
2CO
3、Cs
2CO
3、K
3PO
4、Na
3PO
4中的一种或多种。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代的磺酰基氧基选自C
1～C
6烷基磺酰基氧基、全氟C
1～C
6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基、杂芳基磺酰基氧基。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II所示化合物为
其中：L
1、R
3、R
4、LG的定义如权利要求1所述。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II所示化合物为
其中，LG为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、R
iR
jN-、羟基、R
kS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中R
i、R
j独立地选自氢原子、C
1～C
6烷基或氨基保护基，R
k选自氢原子、C
1～C
6烷基；
更优选卤素、C
1～C
6烷基磺酰基氧基、全氟C
1～C
6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基、杂芳基磺酰基氧基、R
iR
jN-、羟基、R
kS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基；
Y选自氢原子和羧基保护基，优选氢原子、甲基、乙基、烯丙基、异戊烯基和三甲基硅基乙基。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式II所示化合物为
其中，LG为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、R
iR
jN-、羟基、R
kS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中R
i、R
j独立地选自氢原子、C
1～C
6烷基或氨基保护基，R
k选自氢原子、C
1～C
6烷基；
更优选卤素、C
1～C
6烷基磺酰基氧基、全氟C
1～C
6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基、杂芳基磺酰基氧基、R
iR
jN-、羟基、R
kS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基；
Y选自氢原子和羧基保护基，优选氢原子、甲基、乙基、烯丙基、异戊烯基和三甲基硅基乙基。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式III所示化合物为
其中，R
1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R
5选自烷基、环烷基和卤代烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被选自氘原子、卤素、烷基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R
2、n的定义如权利要求1所述。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式III所示化合物为
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式III所示化合物为
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括式IV所示化合物与式V所示化合物反应制备式II所示化合物的步骤，
其中，R
11选自-OR
9、卤素；
LG’与LG相同或不同，选自卤素...
【专利技术属性】
技术研发人员：奚倬勋，冯莹强，冯君，贺峰，黄建，毛彦利，王勇，管忠俊，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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