腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和/或真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。

Hydrazone bridged naphthalimidazole compounds and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学合成
，具体涉及腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
萘酰亚胺是一类六元环状酰亚胺稠和萘的芳香氮氧杂环化合物，由于具有较大的共轭体系和强的分子内电子转移能力，使得这种特殊的刚性稠环结构易通过氢键、疏水作用、π-π堆积以及静电相互作用等多种非共价键作用与离子、小分子和生物大分子发生作用而表现出广谱性。近年来，尤其在药物化学领域表现出巨大的开发价值和广阔的应用前景，使得越来越多的研究工作致力于以萘酰亚胺为基本骨架的药物研发，比如在抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗炎，抗抑郁和医学诊断等方面。但由于其肝毒性等毒副作用导致其未能在临床上得到广泛应用，不过，萘酰亚胺环易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，在药学领域发挥着越来越重要的作用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐；本专利技术的目的之二在于提供腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法；本专利技术的目的之三在于提供所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本专利技术的目的之四在于提供含所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐的制剂。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1、腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I所示：式中：R为氢、烷基、环烷基、芳基、卤亚甲基、醇亚甲基、醛基、巯基、炔基、烯基、氰基、酯基或羧基；n为0-18的整数。优选的，R为氢、甲基、乙基、烯基、炔基、环丙基、环己基、羟甲基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、对硝基苯基、吗啉基、氰基或乙氧酰基；n为0、1、2、3、4或6。优选的，为下述化合物中的任一种：优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。2、所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：a、中间体II-1～22的制备：以2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛为起始原料，乙腈作溶剂，碳酸钾做碱，与溴化物进行取代反应，即得中间体II-1～22；b、中间体III的制备：以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，乙醇作溶剂，与乙醇胺反应即得中间体III；c、中间体IV的制备：以中间体III为起始原料，乙二醇甲醚作溶剂，与水合肼反应，即得中间体IV；d、通式I-1所示腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物的制备，以2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛和中间体IV为起始原料，乙醇作溶剂，冰醋酸作催化剂，发生还原反应，即得通式I-1所示腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物；f、通式I-2～23所示腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物的制备，以中间体II-1～22和中间体IV为起始原料，乙醇作溶剂，冰醋酸作催化剂，发生还原反应，即得通式I-2～23所示腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物。优选的，步骤a中，所述2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛与溴化物的摩尔比为1:1.2；所述取代反应的温度为50℃；步骤b中，所述反应的温度为80℃；所述4-溴-1,8-萘二甲酸酐与乙醇胺的摩尔比为1:1.5；步骤c中，所述反应的温度为90℃，反应的时间为5h，所述中间体III与水合肼的摩尔比为1:4；所述水合肼的质量分数为80％；步骤d中，所述还原反应的温度为80℃，所述2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛、中间体IV和冰醋酸的摩尔比为1.47:1.47:104；步骤f中，所述还原反应的温度为80℃，所述中间体II-1～22、中间体IV和冰醋酸的摩尔比为1.47:1.47:104。3、所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC20019中的一种或多种。4、含所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐的制剂。优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用，本专利技术利用药物拼合原理，首次在萘酰亚胺4位通过席夫碱反应(Schiffbasereaction)，以腙基桥连引入不同取代的咪唑类化合物，设计合成了一系列结构新颖的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰阳性细菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)，革兰阴性细菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、鲍曼不动杆菌)以及真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要意义。本专利技术的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本专利技术的实践中得到教导。本专利技术的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。具体实施方式以下通过特定的具体实例说明本专利技术的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点与功效。本专利技术还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本专利技术的精神下进行各种修饰或改变。实验例1中间体II-1～22的制备参照参考文献“Gong,H.H.；Baathula,K.；Lv,J.S.；Cai,G.X.；,Zhou,C.H.SynthesisandbiologicalevaluationofSchiffbase-linkedimidazolylnaphthalimidesasnovelpotentialanti-MRSAagents.Med.Chem.Commun.,2016,7(5),924-931中的方法进行制备。实验例2中间体III的制备...

【技术保护点】
1.腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：



式中：
R为氢、烷基、环烷基、芳基、卤亚甲基、醇亚甲基、醛基、巯基、炔基、烯基、氰基、酯基或羧基；
n为0-18的整数。


2.如权利要求1所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，R为氢、甲基、乙基、烯基、炔基、环丙基、环己基、羟甲基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、2,4-二氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、对硝基苯基、吗啉基、氰基或乙氧酰基；
n为0、1、2、3、4或6。


3.如权利要求1所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：











4.如权利要求1所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。


5.权利要求1-4任一项所述的腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体II-1～22的制备：以2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛为起始原料，乙腈作溶剂，碳酸钾做碱，与溴化物进行取代反应，即得中间体II-1～22；






b、中间体III的制备：以4-溴-1,8-萘二甲酸酐为起始原料，乙醇作溶剂，与乙醇胺反应即得中间体III；



c、中间体IV的制备：以中间体III为起始原料，乙二醇甲醚作溶剂，与水合肼反应，即得中间体IV；



d、通式I-1所示腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物的制备，以2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醛和中间体IV为起始原料，乙醇作溶剂，冰醋酸作催化剂，发生还原反应，即得通式I-1所示腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物；
f、通式...

【专利技术属性】
技术研发人员：周成合，吕敬松，张鹏丽，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50