一种阿巴帕肽的固相合成方法技术

本发明专利技术提供一种阿巴帕肽合成方法。本发明专利技术的所述的方法中，按照阿巴帕肽主链肽序分为说明书所述的一个片段的肽树脂及两个片段，分别先合成片段肽树脂、及另外两个片段，然后再将片段肽树脂与两个片段偶联，切割树脂得到最终产品的粗品。最后纯化，成盐最终获得目标产品。各片段及片段树脂的结构如说明书所述。本发明专利技术方法操作简单，所得产品纯度较高，方法工艺稳定、制备得到的阿巴帕肽纯度可达99.5％以上，总收率较高，有利于工业化生产。

Solid phase synthesis of abaparide

【技术实现步骤摘要】
一种阿巴帕肽的固相合成方法
本专利技术涉及多肽的合成技术，特别是利用固相合成技术实现阿巴帕肽的合成工艺。
技术介绍
甲状旁腺激素(PTH)是一种由甲状旁腺主细胞分泌的，调节体内钙和磷代谢的多肽类激素，其C端肽链与PTH-II受体结合可促进骨细胞凋亡、N端肽链与PTH-I受体结合可促进骨骼重建。Lilly公司以人甲状旁腺素(hPTH)N-末端34个氨基酸残基研制的用于治疗骨质疏松症的药物阿巴帕肽(Abaloparatide)于2002年12月被FDA批准上市阿巴帕肽的结构式为以下：Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2阿巴帕肽，英文名称为Abaloparatide，是由RadiusHealth公司研制的一种新型甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)，它是PTH-I受体强有力的选择性激活剂，可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿巴帕肽的合成方法，包括如下步骤：/n步骤一、按照主链C端至N端的氨基酸顺序，固相合成第1-9氨基酸的片段[1-9]肽树脂；/n步骤二、按照主链C端至N端的氨基酸顺序，固相合成第10-20氨基酸的肽树脂，切割树脂得片段一；/n步骤三、按照主链C端至N端的氨基酸顺序，固相合成第21-34氨基酸的肽树脂，切割树脂得片段二；/n步骤四、固相法将片段[1-9]肽树脂脱末端Fmoc后，与片段一缩合连接，得到片段[1-20]肽树脂；/n步骤五、固相法将片段[1-20]肽树脂脱末端Fmoc后，与片段二缩合连接，得到阿巴帕肽树脂；/n步骤六：将阿巴帕肽肽树脂进行裂解反应得到阿巴帕肽粗品；/n所述的片段...

【技术特征摘要】
1.一种阿巴帕肽的合成方法，包括如下步骤：
步骤一、按照主链C端至N端的氨基酸顺序，固相合成第1-9氨基酸的片段[1-9]肽树脂；
步骤二、按照主链C端至N端的氨基酸顺序，固相合成第10-20氨基酸的肽树脂，切割树脂得片段一；
步骤三、按照主链C端至N端的氨基酸顺序，固相合成第21-34氨基酸的肽树脂，切割树脂得片段二；
步骤四、固相法将片段[1-9]肽树脂脱末端Fmoc后，与片段一缩合连接，得到片段[1-20]肽树脂；
步骤五、固相法将片段[1-20]肽树脂脱末端Fmoc后，与片段二缩合连接，得到阿巴帕肽树脂；
步骤六：将阿巴帕肽肽树脂进行裂解反应得到阿巴帕肽粗品；
所述的片段[1-9]肽树脂、片段[1-20]肽树脂、阿巴帕肽树脂的Thr、His、Lys、Glu、Arg、Asp、Gln、Ser上有保护基；片段一与片段二的His、Lys、Glu、Arg、Asp、Gln、Ser上有保护基。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的Ser、Thr的保护基任意选自TES、TMS、TBS、DHP、THP或tBu中的一种；
His、Gln的保护基任意选自Adoc、Boc、Mmt、Mtt或Trt中的一种；
Lys的保护基为Boc或Trt；
Arg的侧链保护基为Boc或Pbf；Glu的保护基为OtBu。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的片段[1-9]肽树脂结构式为：
Fmoc-Lys9(Boc)-Leu8-Leu7-Aib6-Lys5(Boc)-Leu4-His3(Trt)-Thr2(tBu)-Ala1-MBHAResin；
所述的片段二结构式为：
Fmoc-Ile20-Gln19(Trt)-Asp18(OtBu)-Leu17-Arg16(pbf)-Arg15(pbf)-Arg14(pbf)-Glu13(OtBu)-Leu12-Leu11-Glu10(OtBu)-OH；
所述的片段三结构式为：
Fmoc-Ala34-Val33-Ser32(tBu)-Glu31(OtBu)-His30(Trt)-Gln29(Trt)-Leu28-Leu27-His26(Trt)-Asp25(OtBu)-Lys24(Boc)-Gly23-Lys22(Boc)-Ser21(tBu)-OH；
所述的片段[1-20]肽树脂其结构式为：
Fmoc-Ile20-Gln19(Trt)-Asp18(OtBu)-Leu17-Arg16(pbf)-Arg15(pbf)-Arg14(pbf)-Glu13(OtBu)-Leu12-Leu11-Glu10(OtBu)-Lys9(Boc)-Leu8-Leu7-Aib6-Lys5(Boc)-Leu4-His3(Trt)-Thr2(tBu)-Ala1-MBHAResin。
所述的阿巴帕肽树脂其结构式为：
Ala34-Val33-Ser32(tBu)-Glu31(OtBu)-His30(Trt)-Gln29(Trt)-Leu28-Leu27-His26(Trt)-Asp25(OtBu)-Lys24(Boc)-Gly23-Lys22(Boc)-Ser21(tBu)-Ile20-Gln19(Trt)-Asp18(OtBu)-Leu17-Arg16(pbf)-Arg15(pbf)-Arg14(pbf)-Glu13(OtBu)-Leu12-Leu11-Glu10(OtBu)-Lys9(Boc)-Leu8-Leu7-Aib6-Lys5(Boc)-Leu4-His3(Trt)-Thr2(tBu)-Ala1-MBHAResin。


4.一种阿巴帕肽的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一、将Rink-Amide-MBHAResin，加入固相反应器中，在脱保护剂的作...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹正才，张孝清，杨凯，宋志春，包金远，
申请(专利权)人：南京华威医药科技集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32