咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物作为PI3Kδ抑制剂制造技术

公开了式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及包含式(I)的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。还公开了通过使用本文公开的化合物治疗PI3Kδ相关病症或疾病的方法。

Imidazo [1,5-a] pyrazine derivatives as PI3K \u03b4 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物作为PI3Kδ抑制剂相关申请本申请要求2017年9月8日提交的国际申请PCT/CN2017/101058、2017年12月28日提交的PCT/CN2017/119373和2018年5月11日提交的PCT/CN2018/086555的权益，将其中每一个的全部内容均通过引用并入本文。
本文公开了咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及包含咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文还公开了使用本文公开的咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐治疗PI3K相关病症(特别是PI3Kδ相关病症)的方法。本文还公开了用于治疗PI3K相关病症(特别是PI3Kδ相关病症)的咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物或其立体异构体或其药学上可接受的盐。专利技术背景磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(PI3K)是参与各种主要细胞功能(包括细胞生长、增殖、分化、运动、存活、代谢和细胞内运输)的酶家族[Vanhaesebroeck,B.,L.Stephens,andP.Hawkins,PI3Ksignalling:thepathtodiscoveryandunderstanding.NatRevMolCellBiol,2012.13(3):p.195-203.]。它们是能够磷酸化磷脂酰肌醇的激酶[Whitman,M.,etal.,TypeIphosphatidylinositolkinasemakesanovelinositolphospholipid,phosphatidylinositol-3-phosphate.Nature,1988.332(6165):p.644-6.；Auger,K.R.,etal.,PDGF-dependenttyrosinephosphorylationstimulatesproductionofnovelpolyphosphoinositidesinintactcells.Cell,1989.57(1):p.167-75.]。磷酸化的磷脂酰肌醇称为磷酸肌醇，它在信号转导和膜运输中发挥重要作用[Martin,T.F.,Phosphoinositidelipidsassignalingmolecules:commonthemesforsignaltransduction,cytoskeletalregulation,andmembranetrafficking.AnnuRevCellDevBiol,1998.14:p.231-64.]。PI3K家族根据结构、调节和底物特异性分为三类(I、II和III)[Vanhaesebroeck,B.,etal.,Theemergingmechanismsofisoform-specificPI3Ksignalling.NatRevMolCellBiol,2010.11(5):p.329-41.]。根据序列相似性将I类PI3K进一步分为IA类和IB类。IA类PI3K包含三种密切相关的激酶：PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ，它们作为由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和调节亚基(p85)组成的异二聚体存在[Yu,J.,etal.,Regulationofthep85/p110phosphatidylinositol3'-kinase:stabilizationandinhibitionofthep110alphacatalyticsubunitbythep85regulatorysubunit.MolCellBiol,1998.18(3):p.1379-87.；Carpenter,C.L.,etal.,Phosphoinositide3-kinaseisactivatedbyphosphopeptidesthatbindtotheSH2domainsofthe85-kDasubunit.JBiolChem,1993.268(13):p.9478-83.；Zhang,X.,etal.,Structureoflipidkinasep110beta/p85betaelucidatesanunusualSH2-domain-mediatedinhibitorymechanism.MolCell,2011.41(5):p.567-78.；Burke,J.E.,etal.,Dynamicsofthephosphoinositide3-kinasep110deltainteractionwithp85alphaandmembranesrevealsaspectsofregulationdistinctfromp110alpha.Structure,2011.19(8):p.1127-37.]。IB类PI3K仅包括PI3Kγ，其由可与p101[Stephens,L.R.,etal.,TheGbetagammasensitivityofaPI3Kisdependentuponatightlyassociatedadaptor,p101.Cell,1997.89(1):p.105-14.；Brock,C.,etal.,RolesofGbetagammainmembranerecruitmentandactivationofp110gamma/p101phosphoinositide3-kinasegamma.JCellBiol,2003.160(1):p.89-99.]或p84[Suire,S.,etal.,p84,anewGbetagamma-activatedregulatorysubunitofthetypeIBphosphoinositide3-kinasep110gamma.CurrBiol,2005.15(6):p.566-70.]调节亚基缔合的p110γ[Stoyanov,B.,etal.,CloningandcharacterizationofaGprotein-activatedhumanphosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224):p.690-3.]催化亚基构成。PI3Kα和PI3Kδ响应于通常通过受体酪氨酸激酶(RTK)的信号传导[Inukai,K.,etal.,Fiveisoformsofthephosphatidylinositol3-kinaseregulatorysubunitexhibitdifferentassociationswithreceptortyrosinekinasesandtheirtyrosinephosphorylations.FEBSLett,2001.490(1-2):p.32-8.]，而PI3Kγ通过G蛋白偶联受体(GPCR)传导信号[Stoyanov,B.,etal.,CloningandcharacterizationofaGprotein-activatedhumanphosphoinositide-3kinase.Science,1995.269(5224):p.6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170908 CN PCT/CN2017/101058;20171228 CN PCT/CN201.一种式(I)的化合物，



或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6烷基；
R2是氢、F、Cl、Br、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代；
R3和R4可以相同或不同，它们各自独立地是氢、-C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R5和R6可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11b取代；
R7、R8和R10可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11c取代；
R9是-CN、-NO2、-OR12、-SO2R12、-SO2NR12R13、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；
R11a、R11b和R11c可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR12、-SO2R12、-COR12、-CO2R12、-CONR12R13、-C(＝NR12)NR13R14、-NR12R13、-NR12COR13、-NR12CONR13R14、-NR12CO2R13、-NR12SONR13R14、-NR12SO2NR13R14或-NR12SO2R13；并且
R12、R13和R14可以相同或不同，它们各自独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R15取代；
可替代地，(R12和R13)或(R13和R14)或(R12和R14)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R15取代；
R15在其每次出现时独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、氧代、-OR16、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、-CONR16R17、-C(＝NR16)NR17R18、-NR16R17、-C1-6烷基-NR16R17、-NR16COR17、-NR16CONR17R18、-NR16CO2R17、-NR16SONR17R18、-NR16SO2NR17R18或–NR16SO2R17，其中所述C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被卤素、R19、-OR19、-COR19、-SO2R19或-CO2R19取代；
其中R16、R17或R18中的每一个独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(R16和R17)或(R16和R18)或(R17和R18)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元饱和的、部分或完全不饱和的环，该环包含独立地选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO2-的0、1或2个另外的杂原子，并且所述环任选地被至少一个取代基R19取代；并且
其中R19独立地是氢、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基、卤代C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选地被卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基或卤代C2-6炔基取代；并且其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C2-6烯基或卤代C2-6炔基各自任选地被环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。


2.权利要求1的化合物，其中R1是-NH2。


3.权利要求1的化合物，其中R2独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-10芳基，并且其中-C1-6烷基、C3-6环烷基和C6-10芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11a取代。


4.权利要求3的化合物，其中R2是C1-6烷基。


5.权利要求1的化合物，其中R3和R4各自独立地是氢或-C1-6烷基。


6.权利要求5的化合物，其中R3是氢且R4是-C1-6烷基。


7.权利要求1的化合物，其中R5和R6可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11b取代，其中R11b是卤素。


8.权利要求1的化合物，其中R5和R6各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基。


9.权利要求8的化合物，其中R5和R6都是氢。


10.权利要求1的化合物，其中R7、R8和R10可以相同或不同，它们各自独立地是氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR12；其中所述-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被至少一个取代基R11c取代，其中R11c是卤素。


11.权利要求10的化合物，其中R7和R8各自独立地是氢、卤素或-C1-6烷基，并且R10是-OR12。


12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R9是-CONR12R13，其中R12和R13如权利要求1中所定义。


13.权利要求12的化合物，其中R12和R13各自是氢或任选地被至少一个取代基R15取代的C1-6烷基。


14.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李菁，赵海波，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB