吡唑并嘧啶PDE9抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及吡唑并嘧啶化合物，其可用作用于治疗与磷酸二酯酶9(PDE9)相关的病症的治疗剂。本发明专利技术还涉及此类化合物用于治疗心血管和脑血管疾病，例如高血压、慢性肾脏疾病和心力衰竭，以及神经和精神疾病，例如精神分裂症、精神病或亨廷顿病，以及与纹状体功能低下或基底神经节功能障碍相关的疾病的用途。

PDE 9 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑并嘧啶PDE9抑制剂
技术介绍
磷酸二酯酶酶家族水解环状核苷酸环状单磷酸腺苷(cAMP)和环状单磷酸鸟苷(cGMP)。cGMP和cAMP对于众多生理和病理生理细胞事件的控制和调节至关重要。影响环核苷酸如cAMP和cGMP的水平的一种途径是改变或调节降解这些酶的酶，称为3',5'-环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)。PDE超家族包括21个基因，它们编码11个PDE家族。这些家族根据催化结构域的同源性和底物特异性而进一步细分，且包括：(1)cAM112P特异性，PDE4A-D，7A和7B，以及8A和8B；(2)cGMP特异性，PDE5A，6A-C和9A；以及(3)双底物的那些，PDE1A-C，2A，3A和3B，10A以及11A。家族之间20％至45％之间的同源性表明可以针对每种这些亚型开发选择性的抑制剂。已经报道了磷酸二酯酶PDE9的鉴定，并且根据其氨基酸序列、功能特性和组织分布而将其与其他PDE相区分。PDE9V由两个基因(PDE9A和PDE9B)编码，并且是cGMP特异性的。已在人和小鼠中发现了至少20种不同的剪接变体(PDE9A1-PD9A20)。PDE9A的结构研究表明，其不同剪接变体的cDNA在催化结构域中享有很高百分比的氨基酸同一性。然而，尽管在所有PDE中对cGMP的特异性最高，但PDE9A仍缺乏GAF域，该域的cGMP结合通常会激活催化活性。除了在肾脏、脾脏和其他周围器官中表达外，PDE9还通过脑在小鼠、大鼠和人类中广泛分布，并发现存在于各种人类组织中，包括睾丸、小肠、骨骼肌、血管中的平滑肌、心脏、肺和胸腺。据信，PDE9的抑制可用于治疗心血管和脑血管疾病，例如高血压和心力衰竭，以及与神经退行性疾病和精神疾病相关的认知缺陷，以及将从神经元内cGMP水平升高中受益的多种病症或障碍，包括阿尔茨海默氏病、精神分裂症和抑郁症。
技术实现思路
本专利技术涉及吡唑并嘧啶化合物，其可用作用于治疗与磷酸二酯酶9(PDE9)相关的疾病的治疗剂。本专利技术还涉及此类化合物用于治疗心血管和脑血管疾病如高血压和心力衰竭，以及神经和精神疾病如精神分裂症、精神病或亨廷顿病，以及与纹状体功能低下或基底神经节功能障碍有关的疾病的用途。具体实施方式本专利技术涉及式I的化合物：其中：A是环丁基环，其是未取代的或经选自氟和甲基的取代基取代；R1、R2和R3独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1-6烷基，其是未取代的或经选自羟基和氟的取代基取代；(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或经选自氟的取代基取代；(6)C3-6环烷基，(7)C2-6炔基，和(8)-CN；R4选自：(1)氢，(2)-CH3；(3)-CF3，(4)-CH2OH，(5)-CO2H，和(6)-CH2CH3；R5是苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、环己基或四氢吡喃基环，其中所述苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、环己基或四氢吡喃基环经R1a、R1b和R1c取代，其中R1a、R1b和R1c独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1-6烷基，其是未取代的或经选自羟基和氟的取代基取代，(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或经选自氟的取代基取代，(6)C3-6环烷基，和(7)-CN；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括式Ia的化合物：其中A、R2和R5如本文所限定；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括式Iaa的化合物：其中A、R2和R5如本文所限定；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括式Iaa’的化合物：其中A、R2和R5如本文所限定；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括式Iaa”的化合物：其中A、R2和R5如本文所限定；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括式Iab的化合物：其中A、R2和R5如本文所限定；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括式Iab’的化合物：其中A、R2和R5如本文所限定；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括式Iab”的化合物：其中A、R2和R5如本文所限定；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括式Ib的化合物：其中R2、R5、R6和R7如本文所限定；或其药学上可接受的盐。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中A是未取代的或经R6和R7取代的环丁基环，其中R6和R7选自：(1)氢，(2)氟，和(3)-CH3。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中A是未取代的或经一个或多个氟取代的环丁基环。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中R1、R2和R3独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)C1-6烷基，其是未取代的或经选自羟基和氟的取代基取代，(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或经选自氟的取代基取代，(6)C3-6环烷基，(7)C2-4炔基，和(8)-CN。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中R1、R2和R3独立地选自：(1)氢，(2)氟，(3)氯，(4)羟基，(5)C1-2烷基，其是未取代的或经一个或多个氟取代，(6)-O-C1-2烷基，其是未取代的或经一个或多个氟取代，(7)C3-5环烷基，和(8)C2-3炔基。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中R1是氢且R3是氢。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中R1是氢，R3是氢且R2选自：(1)氢，(2)氟,(3)氯,(4)羟基，(5)C1-2烷基，其是未取代的或经一个或多个氟取代，(6)-O-C1-2烷基，其是未取代的或经一个或多个氟取代，和(7)C3-5环烷基，和(8)C2-3炔基。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中R1是氢，R3是氢且R2选自：(1)氢，(2)氟，(3)氯，(4)溴，(5)羟基，(6)-CH3，(7)-OCH3，(8)-CHF2，(9)-CF3，(10)-OCHF2，(11)-OCF3，(12)-CH2CH3，(13)-CH(CH3)2，(14)-C(CH3)3，(15)-C＝CH，和(16)环丙基。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中R4是氢。本专利技术的一个实施方式包括以下化合物，其中R4是-CH3。本专利技术的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170608 US 62/516,903;20180502 US 62/665,8401.式I的化合物：



其中：
A是环丁基环，其是未取代的或经选自氟和甲基的取代基取代；
R1、R2和R3独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其是未取代的或经选自羟基和氟的取代基取代，
(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或经选自氟的取代基取代，
(6)C3-6环烷基，
(7)C2-6炔基，和
(8)-CN；
R4选自：
(1)氢，
(2)-CH3；
(3)-CF3，
(4)-CH2OH，
(5)-CO2H，和
(6)-CH2CH3；
R5是苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、环己基或四氢吡喃基环，其中所述苯基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、环己基或四氢吡喃基环经R1a、R1b和R1c取代，其中R1a、R1b和R1c独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其是未取代的或经选自羟基和氟的取代基取代，
(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或经选自氟的取代基取代，
(6)C3-6环烷基，和
(7)-CN；
或其药学上可接受的盐。


2.权利要求1所述的化合物，其为式Ia的化合物：



或其药学上可接受的盐。


3.权利要求1至2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是未取代的或经一个或多个氟取代的环丁基环。


4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3独立地选自：
(1)氢，
(2)卤素，
(3)羟基，
(4)C1-6烷基，其是未取代的或经选自羟基和氟的取代基取代，
(5)-O-C1-6烷基，其是未取代的或经选自氟的取代基取代，
(6)C3-6环烷基，
(7)C2-4炔基，和
(8)-CN。


5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是-CH3。


6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是氢，R3是氢且R2选自：
(1)氢，
(2)氟，
(3)氯，
(4)溴，
(5)羟基，
(6)-CH3，
(7)-OCH3，
(8)-CHF2，
(9)-CF3，
(10)-OCHF2，
(11)-OCF3，
(12)-CH2CH3，
(13)-CH(CH3)2，
(14)-C(CH3)3，
(15)-C＝CH，和
(16)环丙基。


7.权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1b是氢且R1c是氢，且R1a选自：
(1)氢，
(2)氟，
(3)-CH3，
(4)-CHF2，
(5)-CF3，
(6)-OCHF2，
(7)-OCF3，和
(8)-CN。


8.一种化合物，其选自：
1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-[1-(4-氰基苯基)乙基]-4-氧代-6-(2-嘧啶-2-基环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(4-氰基苯基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-[2-嘧啶-2-基环丁基]-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-[2-嘧啶-2-基环丁基]-1-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-(1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-(2-(5-甲基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1R,2R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1S,2S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1R,2R)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1S,2S)-2-(5-甲基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-(1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-1-((R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-(1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2S)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((R)-1-(6-环丙基吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1S,2R)-2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-(2-(5-溴嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1R,2R)-2-(5-溴嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1R,2R)-2-(5-溴嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1S,2S)-2-(5-溴嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-(2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1R,2R)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1S,2S)-2-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-(2-(5-乙基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1R,2R)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1S,2S)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1R,2R)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
6-((1S,2S)-2-(5-乙基嘧啶-2-基)环丁基)-4-氧代-1-((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-(1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-(2-(嘧啶-2-基)环丁基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲腈；
1-((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-4-氧代-6-((1R,2R)-2-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·阿拉萨潘，J·M·科克斯，J·S·德本汉姆，郭竹艳，贺家芳，Z·侯赛因，赖中，李德润，孟东方，S·拉格哈范，S·特亚加亚詹，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US