能够与黑皮质素4受体结合的双环化合物制造技术

本发明专利技术涉及有效用作黑皮质素4受体激动剂的新型肽化合物，涉及所述化合物在医学中的用途，涉及包括将所述化合物施用于有需要的患者的治疗方法，并且涉及所述化合物在制备药物中的用途。本发明专利技术的化合物在肥胖或超重以及与肥胖相关的多种疾病或状况的治疗方面是特别令人感兴趣的。

Bicyclic compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】能够与黑皮质素4受体结合的双环化合物序列表的援引并入名称为“SequenceListing”的序列表为59.9千字节，创建于2018年3月5日，并通过引用并入本文。背景肥胖是导致发生诸如动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、血脂异常、冠心病、胆囊疾病、骨关节炎、过早死亡、某些类型的癌症和各种其它恶性肿瘤等常见疾病的众所周知的危险因素。它还通过降低运动能力和降低生活质量而引起相当大的问题。在工业化的西方世界，肥胖的发生率在过去几十年中已大大增加。迄今为止，只有几种药理学治疗可以使用：SAXENDA(利拉鲁肽)——来自NovoNordisk的一种GLP-1受体激动剂，BELVIQ(氯卡色林(Lorcaserin))——来自Arena的一种5-HT2C激动剂，CONTRAVE(纳曲酮/安非他酮)——来自Orexigen的安非他酮和纳曲酮的组合产品和来自Roche和GlaxoSmithKline的奥利司他，其通过减少肠道的脂肪摄取而起作用。由于肥胖是严重甚至致命的常见疾病的极高风险因素，因此其治疗应是公共卫生领域的重中之重，因而对可用于治疗肥胖的药物化合物存在需求。阿黑皮素原(POMC)是黑皮质素家族的肽的前体，其包括α-、β-和γ-黑素细胞刺激激素(MSH)肽和促肾上腺皮质激素(ACTH)，以及其它肽，如β-内啡肽。POMC在中枢和周围神经系统的神经元以及垂体中表达。当通过脑室内(icv)注射施用于大鼠时，包括ACTH和α-MSH(a-MSH)在内的数种黑皮质素肽已显示具有抑制食欲的活性(Vergoni等人(1990)EurJPharmacol179(3)：347-355)。已经鉴定出五种黑皮质素受体亚型：黑皮质素1、2、3、4和5受体(在本文中分别也被称为MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R)。MC1R、MC2R和MC5R主要在周围组织中表达，而MC3R和MC4R主要在中央组织中表达。MC3R也在若干周围组织中表达。除了参与能量稳态外，还提示MC3R与若干炎性疾病有关。已经提示，MC5R参与外分泌和炎症。已证明MC4R参与体重和进食行为的调节，因为MC4R敲除小鼠发展为肥胖(Huszar等人(1997)Cell88(1)：131-141)，并且已发现MC4R基因座中的常见变体与脂肪量、体重和肥胖风险有关(Loos等人(2008)NatGenet40(6)：768-775)。此外，利用小鼠的研究显示，黑皮质素受体拮抗剂野灰蛋白和野灰蛋白相关蛋白(AGRP)在小鼠脑中的过度表达导致肥胖的发展(Barsh等人(1999)AnnNYAcadSci885：143-152)。此外，AGRP的C末端片段的icv注射会增加进食并拮抗a-MSH对食物摄入的抑制作用。MC4R激动剂可以用作食欲抑制药和/或增加能量消耗的药物，并且可用于治疗肥胖或与肥胖相关的疾病，以及用于治疗其它可通过激活MC4R而改善的疾病、病症或状况，或诸如POMC缺乏症等遗传疾病(Kuhnen等人(2016)NEnglJMed375(3)：240-246)。相反，MC4R拮抗剂可用于治疗恶病质或厌食症、孱弱老年患者的消瘦、慢性疼痛、神经病和神经原性炎症。肽作为黑皮质素受体调节剂的用途在诸如WO03/006620、US5731408、WO98/27113和US2016022764等许多专利文献以及诸如Odagami等人(2006)BioorgMedChemLett16(14)：3723-3726等文献中公开。Setmelanotide(RM493)是一种MC4R激动剂，目前正在临床试验中进行测试，以用于治疗罕见的肥胖遗传疾病(Kuhnen等人(2016)NEnglJMed375(3)：240-246)。提供与其它黑皮质素受体亚型相比对MC4R具有适当选择性的高效黑皮质素受体激动剂仍然是一个挑战。
技术实现思路
本专利技术涉及能够充当黑皮质素4受体(MC4R)激动剂的新型化合物。在一方面，本专利技术涉及具有通式I的双环化合物：其中X1与X8连接并且X1与X14连接；X1为Cys、HCys或Pen；X2为Ala、Pro、Hyp、THAZ、Aib、D-Ala、βAla、Sar、D-Pro、Val、D-Val、ACBC、GABA、ACP、Glu、Lys、D-Lys、Arg、AZE、PIP、OXA、Gly或不存在；X3为His、Pro或Hyp；X4为D-Phe或Phe；X5为Arg、Lys、HArg、His、Dab、Dap、Cit、Orn、Arg(NO2)、N-MeArg、4cis-GuaPro、4trans-GuaPro、AGP、AcLys、Gln或Lys(Me)2；X6为Trp、2-Nal、4-CN-Phe、3，4-DiCl-Phe、3，4-DiMeO-Phe或1-Nal；X7为Ala、Glu、Gly、D-Ala、Arg或不存在；X8为Cys、HCys或Pen；X9为Ala、Pro、Hyp、THAZ、Aib、D-Ala、βAla、Sar、D-Pro、Val、D-Val、ACBC、GABA、Arg、ACP、Glu、Lys、AZE、PIP、Orn、Gly、D-Lys或不存在；X10为His、Pro、Hyp、Phe、Glu、Lys、D-Lys、Tyr、Ala、D-Ala、Asp、Arg或Orn；X11为D-Phe、Phe、Glu、Lys、Lys(CH2COOH)2、D-Lys、D-Ala、Ala、Arg、D-Arg或Asp；X12为Arg、Lys、HArg、His、Dab、Dap、Cit、Ala、Orn、Arg(NO2)、N-MeArg、4cis-GuaPro、4trans-GuaPro、AGP、Glu、Ala、Orn、D-Lys、Lys(Me)2、Asn或不存在；X13为Trp、Arg、2-Nal、4-CN-Phe、3，4-DiCl-Phe、3，4-DiMeO-Phe、1-Nal、Ala、Phe或不存在；X14为Ala、Glu、Gly、D-Ala、Arg、Phe或不存在；包括其所有对映异构体和非对映异构体，或前述任何一种的药学上可接受的盐。在一方面，X1与X8通过共价键如二硫键(SX1-Sx8)或通过亚甲基桥(Sx1-CH2-Sx8)连接，其中Sx1和Sx8分别代表X1和X8氨基酸残基侧链中的硫原子。在一方面，X1与X14通过共价键如X1的α氨基与X14的α羧基之间的酰胺键连接。本专利技术进一步涉及本专利技术化合物的制备，本专利技术化合物在医药中的用途，例如(但不限于)肥胖或超重的治疗，涉及包含本专利技术化合物的药物组合物以及以其作为内容物的注射装置，并且涉及本专利技术化合物在制备药物中的用途。附图简述图1显示了本文公开的化合物的质谱数据。图2显示了每天一次用媒介物或所示化合物处理的饮食诱发的肥胖小鼠的每日和累积食物摄入量以及相对体重。数据是平均值±SEM。序列简述SEQIDNO：1-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.根据式I的双环化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 EP 17161142.9;20171128 EP 17204100.61.根据式I的双环化合物：



其中
X1与X8连接并且X1与X14连接；
X1为Cys、HCys或Pen；
X2为Ala、Pro、Hyp、THAZ、Aib、D-Ala、βAla、Sar、D-Pro、Val、D-Val、ACBC、GABA、ACP、Glu、Lys、D-Lys、Arg、AZE、PIP、OXA、Gly或不存在；
X3为His、Pro或Hyp；
X4为D-Phe或Phe；
X5为Arg、Lys、HArg、His、Dab、Dap、Cit、Orn、Arg(NO2)、N-MeArg、4cis-GuaPro、4trans-GuaPro、AGP、AcLys、Gln或Lys(Me)2；
X6为Trp、2-Nal、4-CN-Phe、3,4-DiCl-Phe、3,4-DiMeO-Phe或1-Nal；
X7为Ala、Glu、Gly、D-Ala、Arg或不存在；
X8为Cys、HCys或Pen；
X9为Ala、Pro、Hyp、THAZ、Aib、D-Ala、βAla、Sar、D-Pro、Val、D-Val、ACBC、GABA、Arg、ACP、Glu、Lys、AZE、PIP、Orn、Gly、D-Lys或不存在；
X10为His、Pro、Hyp、Phe、Glu、Lys、D-Lys、Tyr、Ala、D-Ala、Asp、Arg或Orn；
X11为D-Phe、Phe、Glu、Lys、Lys(CH2COOH)2、D-Lys、D-Ala、Ala、Arg、D-Arg或Asp；
X12为Arg、Lys、HArg、His、Dab、Dap、Cit、Ala、Orn、Arg(NO2)、N-MeArg、4cis-GuaPro、4trans-GuaPro、AGP、Glu、Ala、Orn、D-Lys、Lys(Me)2、Asn或不存在；
X13为Trp、Arg、2-Nal、4-CN-Phe、3,4-DiCl-Phe、3,4-DiMeO-Phe、1-Nal、Ala、Phe或不存在；
X14为Ala、Glu、Gly、D-Ala、Arg、Phe或不存在；
包括其所有对映异构体和非对映异构体，或前述任何一种的药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的双环化合物，其中
X1与X8通过二硫键或亚甲基桥连接，并且
X1与X14通过X1的α氨基与X14的α羧基之间的酰胺键连接。


3.根据权利要求1或2所述的双环化合物，其中所述化合物包含9-14个氨基酸残基。


4.根据权利要求1、2或3所述的双环化合物，其中所述化合物选...

【专利技术属性】
技术研发人员：KWC福里波斯，CW托诺，LM尼尔森，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK