一种亲水碳酸酯型抗体偶联药物制造技术

本发明专利技术提供一种亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术提供的亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，可在肿瘤弱酸性微环境中有效释放药物，获得对肿瘤更好的体内药效，可在高DAR下获得很好的体内PK。

A hydrophilic carbonate type antibody coupling drug

【技术实现步骤摘要】
一种亲水碳酸酯型抗体偶联药物
本专利技术公开一种亲水碳酸酯型抗体药物偶联物。更具体而言，本专利技术中连接子以碳酸酯键与药物连接，在连接子中通过亲水氨基酸改善ADC药物PK特征。
技术介绍
抗体偶联药物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体偶联药物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。2011年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准西雅图基因公司研制的用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新药AdecteisTM上市，临床应用证明了此类药物的安全性和有效性。ADC药物抗体主要作用为靶向传递功能，最终发挥药效为所偶联的药物分子。目前应用于ADC领域的药物分子根据作用机制不同分为：微管抑制剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、蛋白翻译抑制剂等。在ADC药物中，抗体将药物分子靶向携带至肿瘤细胞附近，与肿瘤细胞表面抗原靶点结合，通过内化作用进入细胞内释放药物分子。由于抗体与靶点结合的特异性，药物只能进入特定靶点表达的肿瘤细胞，而对异质性明显的肿瘤来说，其他无特定抗原表达的肿瘤细胞无法被有效杀灭。碳酸酯型抗体偶联药物可有效解决该问题，肿瘤在快速生长过程中由于氧气供应减少，无氧呼吸增加，导致肿瘤微环境中PH呈现弱酸性。碳酸酯在肿瘤弱酸性环境中释放药物，后利用药物的跨膜作用，非选择性的杀灭抗原表达及非表达肿瘤细胞。抗体-药物偶联物设计中的另一项重要因素是，每个靶向剂能够递送的药物的量(即，连接至各靶向剂(例如，抗体)的细胞毒剂的数量，称为药物载量(drugload)或载药量(drugloading)或DAR)。曾经有假设认为，较高的药物载量将优于较低的药物载量(例如，8-单位载量对比4-单位载量)。该理论是，载药量更高的偶联物将向靶细胞递送更多的药物(细胞毒剂)。该理论由如下观察结果支持：具有较高载药量的偶联物在体外对于细胞系具有较高的活性。然而，后续某些研究揭示，该假设在动物模型中并没有得到证实。观察到，具有某种奥瑞他汀的4或8单位药物载量的偶联物在小鼠模型中具有相似活性。参见例如，Hamblett等，ClinicalCancerRes.10:7063-70(2004).Hamblett等进一步报道了更高载体的ADC在动物模型中将被更快的清除出循环。该更快的清除表明，较高载量的物质相比较低载量的物质的PK更加不稳定的倾向，参见Hamblett等。另外，较高载量的偶联物在小鼠中有较低的MTD，并且因此具有较窄的报告治疗指数。相反，报告单克隆抗体中工程改造的位点处载药量为2的ADC具有与某些4-单位载量ADC相比相同或更好的PK性质和治疗指数。例如，参见Junutula等，ClinicalCancerRes.16:4769(2010).因此，近期的趋势是开发具有低载药量的ADC。专利CN104755494描述了一类依喜替康ADC，其核心为以四肽为酶切片段，搭配氨甲氧基为自我消除结构，采用非定点偶联技术实现DAR＝8。然而，其缺陷显而易见，在高DAR下，分子亲水性不足，导致依喜替康ADC体内药效降低。IMMUNOGEN公司开发的IMMU132通过长链PEG改善亲水性，但众所周知，在分子主链中引入长链PEG对亲水性改善的效果有限并且将导致分子流动性降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种亲水碳酸酯型抗体药物偶联物。更具体而言，本专利技术中连接子以碳酸酯键与药物连接，在连接子中通过亲水氨基酸改善ADC药物PK特征。为了实现以上目的，本专利技术采用的技术方案为：如结构式(I)的亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中，A为能与靶点结合的配体部分；D为含羟基的药物单元；La为任意的连接单元；Lb为由2-3个亲水氨基酸组成的亲水单元；Lc为间隔单元，间隔单元Lc与药物单元D之间通过碳酸酯键连接，药物单元D与碳酸酯共用氧原子；n选自2-20的整数。具体的，所述连接单元La连接单元La包含结构：其中，L2为或单键；n1-n5分别选自1～8的整数。优选的，药物单元D为微管蛋白结合剂、DNA烷化剂、DNA嵌入剂、酶抑制剂、免疫调控剂、肽、核苷酸中的至少一种。优选的，组成亲水单元Lb的亲水氨基酸为(D/L)丙氨酸、(D/L)精氨酸、(D/L)天冬酰胺、(D/L)天冬氨酸、(D/L)半胱氨酸、(D/L)谷氨酰胺、(D/L)谷氨酸、(D/L)甘氨酸、(D/L)组氨酸、(D/L)异亮氨酸、(D/L)亮氨酸、(D/L)赖氨酸、(D/L)甲硫氨酸、(D/L)苯丙氨酸、(D/L)脯氨酸、(D/L)丝氨酸、(D/L)苏氨酸、(D/L)色氨酸、(D/L)酪氨酸、(D/L)缬氨酸、(R/S)2、3-二氨基丙酸中的至少一种。优选的，接单元Lc包含以下结构，其中，R为任选的取代基团。优选的，R为H、卤素、C1-4的烷基、OR1、SR1、NR1R2、SO2R1、CONHR1、CN、COOR1中的至少一种，其中，R1和R2可独立的选自于H、C1-4的烃基、苯基或者取代苯基。更加优选的，亲水单元Lb为由(D/L)谷氨酸，(D/L)赖氨酸，(R/S)2、3-二氨基丙酸中的至少一种组成的寡肽。更加优选的，亲水单元Lb选自以下结构或其药学上可接受的盐：本专利技术还提供上述亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐的药物组合物。所述药物组合物为抗肿瘤药物、抗免疫疾病药物、抗感染性疾病药物，其中，抗肿瘤药物中包括抗癌药物。本专利技术人在对抗体偶联药物构效关系综合理解的基础上，设计出一种具有亲水单元的碳酸酯型ADC，并通过实验惊奇的发现，该类ADC药物很好的利用了肿瘤微环境释放药物，并通过亲水氨基酸有效提高其载药量，同时降低上述聚集现象发生，改善药物PK，在体内模型中获得理想的药效。专利技术提供的亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐用于治疗有此需要的患者时，向患者给予上述亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物，患者患有肿瘤、自身免疫疾病或感染性疾病，并且所述的药物-配体偶联物的抗体特异性结合至所述癌症、自身免疫疾病的靶细胞。专利技术人经过广泛而深入的研究，惊奇的发现具有亲水结构的碳酸酯型抗体药物偶联物具有很好的的体内外药效。缩写和定义除非另有说明，否则如本文所用的以下术语和短语旨在具有以下含义。当本文中使用商标名称时，除非上下文中另有指明，否则商标名称包括所述商标名称产品的产品配方、通用药物和活性药物成分。除非本文中另有说明，文中所用的化合物的“衍生物”是指具有与化合物相似的化学结构但还含有至少一个化合物中不存在的化学基团和/或缺少至少一个化合物中存在的化学基团的物质。衍生物所比较的化合物被称为“母体”化合物。通常，“衍生物”可在一个或多个化学反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(I)的亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
20181019 CN 20181122305871.结构式(I)的亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，



其中，A为能与靶点结合的配体部分；
D为含羟基的药物单元；
La为任意的连接单元；
Lb为由2-3个亲水氨基酸组成的亲水单元；
Lc为间隔单元，间隔单元Lc与药物单元D之间通过碳酸酯键连接，药物单元D与碳酸酯共用氧原子；
n选自2-20的整数。


2.如权利要求1所述的亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，连接单元La包含结构：

-CH2-C(＝O)-cyc-L2-或
其中，L2为或单键；
n1-n5分别选自1～8的整数。


3.如权利要求1所述的亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，药物单元D为微管蛋白结合剂、DNA烷化剂、DNA嵌入剂、酶抑制剂、免疫调控剂、肽、核苷酸中的至少一种。


4.如权利要求1所述的亲水碳酸酯型抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，组成亲水单元Lb的亲水氨基酸为丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，李杰，卓识，万维李，
申请(专利权)人：四川百利药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川;51