靶向于TF的抗体-药物偶联物及其制法和用途制造技术

本发明专利技术描述了抗组织因子(TF)的抗体药物偶联体，所采用的通过一类新型双取代马来酰亚胺连接子将强细胞毒活性物质和生物大分子进行偶联。该类连接子可选择性与二硫链同时作用，从而大大提高偶联物的物质均一性。本发明专利技术的连接子所制备的偶联物对于表达TF抗原的细胞株具有高抑制活性。此外，本发明专利技术还提供了上述偶联物的制备方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
靶向于TF的抗体-药物偶联物及其制法和用途
本专利技术涉及药物领域，更具体地，涉及靶向于组织因子(TF)的抗体-药物偶联物的及其制备方法和用途。
技术介绍
组织因子(Tissuefactor，TF)是一个47kDa的跨膜糖蛋白。正常生理状态下TF表达主要屏蔽于血管内皮下细胞层，一旦机体血管受到创伤，TF暴露于血流，通过结合并激活VII因子从而启动外源性凝血反应。研究发现，TF在众多肿瘤组织中异常激活表达，在肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用。特别是在癌症晚期，病人大多伴随自发性血栓，如深度静脉血栓(Deep-veinthrombosis，DVT)、弥漫性血管内凝血(Disseminatedintravascularcoagulation，DIC)和肺栓塞(Pulmonaryembolism，PE)等。TF在肿瘤细胞中的异常表达则是这些症状发生的主要诱因。对众多肿瘤临床样本分析表明，TF的表达水平直接影响肿瘤的转移、病人血栓的发生等恶化指标，如在乳腺癌中TF异常表达率为85.8％，在胰腺癌中为88.5％，在肺癌中为83.6％，食道癌中为91.3％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于闭环或开环马来酰亚胺的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的偶联物具有式Ia和/或Ib所示的结构；/n

【技术特征摘要】
1.一种基于闭环或开环马来酰亚胺的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的偶联物具有式Ia和/或Ib所示的结构；



其中，
Ar'选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的5-12元杂芳基，取代或未取代的C6-C10亚芳基，取代或未取代的5-12元亚杂芳基；
L1为连接于Ar'基团上的-O(CH2CH2O)n-，其中n选自1-20中任一整数，优选为1-10中任一整数；
L2为化学键或AA-PAB结构；其中，AA为二肽或三肽或四肽片断(即2-4个氨基酸通过肽键连接形成的片段)，PAB为对-氨基苄基氨甲酰基；
CTD为通过酰胺键键合于L2的细胞毒类小分子药物和/或治疗自身免疫疾病和抗炎症的药物；
m为1.0～5.0，优选为3.0-4.2；更优选为3.5-4.5；又更优选为3.8-4.2，又更优选为3.9-4.1，最优选为4.0；
抗体(Ab)为靶向组织因子(TF)的抗体或抗体片段。


2.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的闭环或开环的马来酰亚胺基团连接于抗体铰链区的二硫链还原后的巯基上。


3.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述的闭环或开环的马来酰亚胺基团连接于完全还原后的抗体上，即铰链区的4对二硫链完全打开，优选m为3.8-4.2，更优选3.9-4.1，最优选4.0。


4.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述靶向组织因子(TF)的抗体选自下组：单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、抗体片段(优选为抗体Fab片段)。


5.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述抗体的重链可变区包括以下三个互补决定区CDR：
SEQIDNO.:1所示的VH-CDR1，
SEQIDNO.:2所示的VH-CDR2，和
SEQIDNO.:3所示的VH-CDR3，
其中，上述重链可变区氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的，并能够保留组织因子(TF)结合亲和力的衍生序列；和/或
所述抗体的轻链可变区包括以下三个互补决定区CDR：
SEQIDNO.:4所示的VL-CDR1，
SEQIDNO.:5所示的VL-CDR2，和
SEQIDNO.:6所示的VL-CDR3，
其中，上述轻链可变区氨基酸序列中任意一种氨基酸序列经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的具有组织因子(TF)结合亲和力的衍生序列。


6.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，所述靶向组织因子(TF)的抗体选自下组：TF-mAb-SC1、TF-mAb-Ch、TF-mAb-H29、TF-mAb-H30、TF-mAb-H31、TF-mAb-H32、TF-mAb-H33、TF-mAb-H34、TF-mAb-H35、TF-mAb-H36、TF-mAb-H37、TF-mAb-H38、TF-mAb-H39、TF-mAb-H40、TF-mAb-H41、TF-mAb-H42、TF-mAb-H43、TF-mAb-H44、TF-mAb-H45、TF-mAb-H46、TF-mAb-H47、TF-mAb-H48、或其组合。


7.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于，Ar'选自取代或未取代的亚苯基或吡啶基，所述的取代指基团上的氢原子被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈竞康，余科，孟韬，马兰萍，张永良，王昕，张学赛，陈驎，于霆，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31