【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为组蛋白甲基转移酶抑制剂的氮杂吲哚化合物任何优先权申请的援引加入例如在随本申请提交的申请书数据表或请求书中，确定了对其的国外或国内优先权声明的任何和所有申请特此根据37CFR1.57以及法则4.18和20.6通过援引并入本申请中，包括2017年6月9日提交的第62/517,410号美国临时专利申请。
本申请提供某些氮杂吲哚化合物，其为组蛋白甲基转移酶G9a和/或GLP的抑制剂，并且因此可用于治疗可通过抑制G9a和/或GLP而治疗的疾病，如癌症和血红蛋白病(例如，β-地中海贫血和镰状细胞疾病)。还提供了含有此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。
技术介绍
染色质修饰在转录调节中发挥必要作用。这些修饰(包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化)在多种生物过程中是重要的，包括蛋白质生产和细胞分化，并且正成为各种人类疾病中具有吸引力的药物靶标。与组蛋白甲基化相关的两种特定酶为G9a和GLP，也称为EHMT2和EHMT1(常染色质组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶2和1)。G9a和GLP是将组蛋白H3的Lys9单甲基化和二甲基化(H3K9me1和H3K9me2)的主要酶，且主要是以在体内似乎为功能性H3K9甲基转移酶的G9a-GLP杂聚复合物的形式存在。在结构上，G9a或GLP由催化性SET结构域和在N-端区域上的核定位信号构成，所述催化性SET结构域是含有(参与蛋白质-蛋白质相互作用的)锚蛋白重复序列的结构域。SET结构域负责将甲基基团添加到H3上，而锚蛋白重复序列被观察到代表单甲基和二甲基赖氨酸...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170609 US 62/517,4101.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X为N或CR1；
Y为N或CR2；
P、Q、T和U独立地为CH、C(当R4或R5附接时)或N；前提是P、Q、T和U中的至少一个且不多于两个为N；
Z为O、S或NR6，其中R6为氢、烷基或环烷基；
R1为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；
R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或环烷基；
R3为-W-亚烷基-R7，其中：
W为键、NH、O或S；
亚烷基任选地经R8取代，其中R8为卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基或烷氧基，且所述亚烷基中的一个CH2任选地被NH或O代替；且
R7为-NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或卤代烷基；或Ra和Rb与和它们所附接的氮一起形成杂环氨基、桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述杂环氨基、桥联的杂环氨基和螺杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或者
R7为杂环基，其在环碳原子处附接至所述亚烷基且任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
R4和R5独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤素、羟基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、NH2、NRcRd、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基硫基、烷氧基烷基氧基、苯基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述苯基、环烷基、杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代，且其中R4和R5的烷基任选地经环烷基取代，且R4和R5的烯基和炔基独立地任选地经羟基或环烷基取代；
Rc为氢、烷基、环烷基或杂环基；
Rd为烷基、环烷基或杂环基；或者
Rc和Rd与和它们所附接的氮一起形成4至7元杂环氨基；且
v和w独立地为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为NR6。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为H。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR1；且Y为CR2。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷氧基。
7.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR1；且Y为N。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为烷氧基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲氧基。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为N；且Q、T和U各自为CH。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P、Q和U各自为CH；且T为N。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P和T各自为N；且Q和U各自为CH。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R4附接)；Q为N；且T和U各自为CH。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P、T和U各自为CH；且Q为N。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P、Q和T各自为CH；且U为N。
18.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P和U各自为CH；T为C(其中R5附接)且Q为N。
19.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R4附接)；Q为N；T为C(其中R5附接)；且U为CH。
20.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P和T各自为CH；Q和U为N。
21.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P和Q各自为CH；T为C(其中R5附接)；且U为N。
22.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R4附接)；Q为N；T为CH；且U为C(其中R5附接)。
23.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R4附接)；Q为N；T为CH；且U为N。
24.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为C(其中R4附接)；Q为N；T为CR5(其中R5附接)；且U为N。
25.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为N；且P、T和U独立地为CH或C(当R4或R5附接时)。
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中P为CR4。
27.根据权利要求25或26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CH。
28.根据权利要求25或26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为CR5。
29.根据权利要求25-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为CH。
30.根据权利要求25-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为CR5。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为O。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在-W-亚烷基-R7中的所述亚烷基未经取代。
33.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R3中的-W-亚烷基-为-(CH2)2-*、-(CH2)3-*、-(CH2)4-*、-CH2CH(CH3)CH2-*、*-CH2CH(CH3)CH2-、-O-(CH2)-*、-O-(CH2)2-*、-O-(CH2)2-O-(CH2)2-*、-O-(CH2)3-*、-OCH2CH(F)CH2-*、-OCH2CH(OH)CH2-*、-OCH2CH(OCH3)CH2-*或-OCH2CH(OCF3)CH2-*，其中*指示附接至R7的点。
34.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-W-亚烷基-为-(CH2)2-*、-(CH2)3-*、-(CH2)4-*、-CH2CH(CH3)CH2-*、-O-(CH2)2-*、-O-(CH2)2-O-(CH2)2-*或-O-(CH2)3-*，其中*指示附接至R7的点。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-W-亚烷基-为-O-(CH2)3-*，其中*指示附接至R7的点。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-NRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或卤代烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra和Rb独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
38.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-NRaRb为NH2、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基或(乙基)(甲基)氨基。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-NRaRb为二甲基氨基。
40.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-NRaRb，其中-NRaRb与和它们所附接的氮一起形成杂环氨基，其中所述杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述杂环氨基为4元杂环氨基或5元杂环氨基，其任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
42.根据权利要求40所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环氨基为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基，每个杂环氨基任选地经一个或两个独立地选自甲基、羟基、甲氧基和氟的取代基取代。
43.根据权利要求40-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-NRaRb，其中Ra和Rb与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基、3(S)-氟吡咯烷-1-基、3(R)-氟吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、3,5-二甲基吡咯烷-1-基或3,3-二甲基吡咯烷-1-基。
44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为-NRaRb，其中Ra和Rb与和它们所附接的氮一起形成吡咯烷-1-基。
45.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为杂环基，其在环碳原子处附接至所述亚烷基且任选地经一个或两个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为哌啶-3-基。
47.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为任选地经烷基取代的哌啶-3基。
48.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-O-(CH2)3-吡咯烷-1-基、-O-(CH2)3-哌啶-1-基、-O-(CH2)-哌啶-3-基或-O-(CH2)3-吗啉-4-基，其中吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-3-基和吗啉-4-基各自任选地经一个或两个独立地选自甲基、羟基、甲氧基和氟的取代基取代。
49.根据权利要求1-11、18、19、21、22或24-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为0。
50.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w为1。
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为NH2、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基或羟基烷基。
52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为NH2、氟、氯、甲基、乙基、羟基、甲氧基、环丙基、环戊基或羟基甲基。
53.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为烷基。
54.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为环烷基。
55.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为卤素。
56.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为羟基或羟基烷基。
57.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为NH2。
58.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为烷氧基。
59.根据权利要求1-11、15、19或22-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为0。
60.根据权利要求1-58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中v为1。
61.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为羟基。
62.根据权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、NH2、NRcRd、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基、氨基烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基硫基、烷氧基烷基氧基、苯基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述苯基、杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基的取代基取代，且其中R4的烷基任选地经环烷基取代，且R4的烯基和炔基任选地经羟基或环烷基取代；Rc为氢、烷基、环烷基或杂环基；且Rd为烷基、环烷基或杂环基；或者Rc和Rd与和它们所附接的氮一起形成4至6元杂环氨基。
63.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为烷基或环烷基。
64.根据权利要求63所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为选自环丙基、环丁基或环戊基的环烷基，其中所述环丙基、环丁基和环戊基任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代。
65.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为NH2、NRcRd、烷氧基烷基氨基、羟基烷基氨基或氨基烷基氨基。
66.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为杂芳基、杂环基、5至8元桥联的杂环氨基或螺杂环氨基，其中所述杂芳基和杂环基单独或作为另一基团的一部分任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧羰基的取代基取代。
67.根据权利要求62或66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为杂环基。
68.根据权利要求62、66或67所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环基为杂环氨基，其任选地经一个、两个或三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基烷基和烷氧基羰基的取代基取代，且其中所述烷基、烯基和炔基任选地经羟基和未取代的环烷基取代。
69.根据权利要求68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述杂环氨基为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
70.根据权利要求62或65所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为NRcRd。
71.根据权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc和Rd与和它们所附接的氮一起形成4至6元杂环氨基。
72.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙炔基、氟、氯、环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯-1-基、2-环丙基乙炔基、2-环丙基乙烯基、2-环丙基乙基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-异丙基吡咯烷-1-基、2,2-二甲基吡咯烷-1-基、2-异...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·俞，M·余，M·赞卡内尔拉，Z·李，
申请(专利权)人：全球血液疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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