化合物及其用于调节血红蛋白的用途制造技术

在此提供了适合作为血红蛋白的调节剂的化合物和药物组合物，用于制备它们的方法和中间体，以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调中使用它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
化合物及其用于调节血红蛋白的用途本申请是中国申请号为201480015944.4、专利技术名称为“化合物及其用于调节血红蛋白的用途”且申请日为2014年3月10日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2014/022769)的分案申请。专利
本专利技术提供了适合作为血红蛋白的变构调节剂的化合物和药物组合物，用于制备它们的方法和中间体，以及在治疗血红蛋白介导的失调和受益于组织和/或细胞加氧的失调中使用它们的方法。本领域现状镰状细胞疾病是红血细胞的一种障碍，特别是发现于非洲和地中海血统者之中。镰状细胞疾病的基础发现于镰状血红蛋白(HbS)，它相对于血红蛋白(Hb)的普遍肽序列包含点突变。血红蛋白(Hb)将氧分子自肺部向全身的组织和器官运输。血红蛋白通过构象变化结合并且释放氧。镰状血红蛋白(HbS)包含点突变，其中谷氨酸被缬氨酸替换，允许HbS变得容易聚合以给出其特征为镰刀形状的包含HbS的红血细胞。这些镰状细胞还比正常红血细胞更具有刚性，并且它们对弹性的缺乏可能导致血管的阻塞。US7,160,910披露了如下化合物，所述化合物是血红蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有化学式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
20130315 US 13/815,735;20131118 US 61/905,8031.一种具有化学式(I)的化合物



或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐，其中
R3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、或-NR1R2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基，该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代，或R1和R2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环；或
R3是C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S、以及N和S的氧化形式，其中该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个C1-C6烷基取代；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
L2是C＝O或SO2；
环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；或
环B是任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该–L1L2R3是α或β位取代的；
其中Z和–CV1V2H连接到环C上的相邻原子；
环C是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；或
环C是C6-C10芳基或包含高达5个环杂原子的5-10元杂芳基，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，该芳基或杂芳基各自任选地被1-4个以下项取代：卤素、氧代、-OR19、C1-C6烷基、和/或C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素、C1-C6烷氧基和/或包含高达5个环杂原子的4-10元杂环取代，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；并且
R19是氢或前药部分R；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：



其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基。


2.一种具有化学式(II)的化合物



或其互变异构体，或其各自药学上可接受的盐，其中
R3是C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、或-NR1R2；
每个R1和R2独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环或5-10元杂芳基，该杂环或杂芳基各自包含高达5个环杂原子，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式，其中每个烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基被任选取代，或R1和R2与它们附接的氮原子一起形成任选取代的4-7元杂环；
L1是键或是NR70、O、S、或(CR71R72)d；其中每个R70、R71、以及R72独立地是氢或C1-C6烷基；
d是1、2、或3；
环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基、或任选取代的包含高达5个环杂原子的4-10元杂环，其中该杂原子选自下组，该组由以下各项组成：O、N、S以及N和S的氧化形式；
每个Y和Z独立地是CR10R11、O、S、SO、SO2、或NR10；每个R10和R11独立地是氢或任选地被1-3个卤素、OH、或C1-C6烷氧基取代的C1-C3烷基，或CR10R11是C＝O，其条件是如果Y和Z中一项是O、S、SO、SO2，则另一项不是CO，并且Y和Z都不是杂原子或其氧化形式；
其中Y相对于该–LCOR3是α或β位取代的；
环C是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的包含1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；
其中Z和–CV1V2H连接到环C上的相邻原子；
V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：



其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O、NOR80、或NNR81R82；
R80是任选取代的C1-C6烷基；
R81和R82独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢；任选取代的C1-C6烷基、COR83和CO2R84；
R83是氢或任选取代的C1-C6烷基；并且
R84是任选取代的C1-C6烷基；
R4是OH、卤素、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基或O-R，其中R是前药部分，其中该C1-C6烷氧基任选地被1-5个卤素取代。


3.如权利要求2所述的化合物，其中V1和V2独立地是C1-C6烷氧基；或V1和V2连同它们附接至其上的碳原子一起形成具有以下化学式的环：



其中每个V3和V4独立地是O、S、或NH，其条件是当V3和V4中一项是S时，另一项是NH，并且其条件是V3和V4都不是NH；q是1或2；每个V5独立地是C1-C6烷基或CO2R60，其中每个R60独立地是C1-C6烷基或氢；t是0、1、2、或4；或CV1V2是C＝V，其中V是O。


4.如权利要求2所述的化合物，该化合物具有化学式(III)：



其中Y-Z是–CH2O-或–CH2CH2-，并且剩余的取代基是如在权利要求2中定义的。


5.如权利要求4所述的化合物，其中R4和–CHO连接到环C上的相邻原子。


6.如权利要求3-5中任一项所述的化合物，该化合物具有化学式IIIA：



其中环B是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的具有1-3个氮原子或N的氧化形式的5-10元杂芳基；
R5是氢、C1-C6烷基或前药部分R；
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中该C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；并且
p是0、1、2或3。


7.如权利要求3-5中任一项所述的化合物，其中该化合物具有化学式IIIB、IIIC、或IIID：



其中



是如在权利要求1中定义的任选取代的4-10元杂环；
R5是氢、C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q徐，Z李，斯蒂芬L格沃特尼二世，
申请(专利权)人：全球血液疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US