能够调节血红蛋白的2-甲酰基-3-羟基苯基氧基甲基化合物制造技术

本公开文本总体上涉及适合作为血红蛋白调节剂的化合物和药物组合物以及它们用于治疗由血红蛋白介导的障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】能够调节血红蛋白的2-甲酰基-3-羟基苯基氧基甲基化合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年11月19日提交的美国临时申请号62/769,196、2019年3月20日提交的美国临时申请号62/821,314、2019年5月16日提交的美国临时申请号62/848,773、和2019年8月6日提交的美国临时申请号62/883,313的根据35U.S.C.§119(e)的权益，将其中的每一个均通过引用以其整体并入。
本文提供了适合作为血红蛋白调节剂的化合物和药物组合物以及它们用于治疗由血红蛋白介导的障碍的方法。
技术介绍
镰状细胞疾病是一种红血细胞的障碍，特别是在非洲和地中海血统中被发现。在镰状血红蛋白(HbS)中发现了镰状细胞疾病的基础，所述镰状血红蛋白含有相对于血红蛋白A(HbA)的普遍的肽序列的点突变。血红蛋白(Hb)将氧分子从肺部转运到全身的各种组织和器官。血红蛋白通过构象变化结合并且释放氧。镰状血红蛋白(HbS)含有其中谷氨酸被缬氨酸替代的点突变，使得HbS在低氧条件下易于聚合，从而赋予含有HbS的红血细胞它们的特征性镰状形状。镰状细胞也比正常的红血细胞更具有刚性，并且它们的弹性的缺乏可能导致血管阻塞。2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(也称为沃塞洛托(voxelotor)或GBT440)(一种血红蛋白调节剂，其增加血红蛋白对氧的亲和力并且因此当经受缺氧条件时抑制HbS的聚合)当前处于用于治疗镰状细胞疾病的3期临床试验(NCT03036813)中。WO2014/150268描述了与本文公开的化合物结构上相关的血红蛋白调节剂。存在能够治疗由异常Hb(诸如HbS)介导的障碍的化合物和治疗此类障碍的方法的需求。相对于已知的血红蛋白调节剂具有改善的药代动力学曲线同时维持或改善功效的化合物是特别令人感兴趣的，因为此类化合物将允许有利的给药方案(例如，较低和/或较不频繁的剂量)。
技术实现思路
本文提供了一种式I的化合物：或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，其中：X是CH或N；Y是CH或N；Z是不存在的、CH2、O、或S；并且R1是单羟基-(C1-4烷基)、二羟基-(C1-4烷基)、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或一些实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。一些实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。一些实施方案提供了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。本文还提供了用于增加有需要的受试者的血红蛋白(例如，血红蛋白S)的氧亲和力的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。本文还提供了用于治疗有需要的受试者的由血红蛋白介导的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。本文还提供了用于治疗有需要的受试者的镰状细胞疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物。具体实施方式定义如在本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所陈述的含义，但使用它们的上下文另有说明除外。不位于两个字母或符号之间的划线(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-C(O)NH2是通过碳原子附接。化学基团前端或末端的划线是为了方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个划线描绘，而不丧失它们的普通含义。结构中通过线的末端或垂直于线的末端绘制的波浪线或虚线指示基团的指定附接点。除非在化学或结构上要求，否则书写或命名化学基团的顺序不指示或暗示方向性或立体化学。前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。在另一个例子中，“C1-4烷基”指示烷基具有1至4个碳原子。本文对“约”某一值或参数的提及包括(并且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示的量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±1％。此外，关于术语“约x”包括对“x”的描述。此外，单数形式“一个”和“所述”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“所述化合物”包括多个此类化合物，并且提及“所述测定”包括提及本领域技术人员已知的一个或多个测定及其等效物。“烷基”是指无支链的饱和烃链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的例子包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称来命名或通过分子式来鉴定时，具有所述碳数的所有位置异构体都可以包括涵盖在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。可以使用某些常用的可替代的化学名称。例如，二价基团诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可以分别称为“亚烷基”基团(或“alkylenyl”基团)、“亚芳基”基团(或“arylenyl”基团)。此外，除非另有明确说明，否则基团的组合在本文称为一个部分，例如芳基烷基或芳烷基，后面提及的基团含有这样的原子，通过所述原子所述部分与分子的其余部分附接。“烯基”是指这样的烷基，其含有至少一个碳碳双键，并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的例子包括例如，乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。“炔基”是指这样的烷基，其含有至少一个碳碳三键，并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的例子包括例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。“本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181119 US 62/769,196;20190320 US 62/821,314;20191.一种式I的化合物：



或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，
或其各自的药学上可接受的盐，其中：
X是CH或N；
Y是CH或N；
Z是不存在的、CH2、O、或S；并且
R1是单羟基-(C1-4烷基)、二羟基-(C1-4烷基)、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CN、或


2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是N。


4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是CH。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y是N。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是不存在的、CH2、或O。


7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是不存在的。


8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Z是CH2。


9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Z是O。


10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Z是S。


11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：





12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、或


13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是-CH2OH或-CH2CH2OH。


14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1是单羟基-(C1-4烷基)或二羟基-(C1-4烷基)。


15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R1是羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、或2-羟基-2-甲基丙基。


16.一种选自表1的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。


17.一种选自表1的化合物。


18.一种选自表2的化合物，或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，或其各自的药学上可接受的盐。


19.一种下式的化合物：






或其同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药，
或其各自的药学上可接受的盐。


20.一种下式的化合物：



或其各自的药学上可接受的盐。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：



或其药学上可接受的盐。


22.根据权利要求20所述的化合物，其中所述化合物是：





23.根据权利要求20所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：李喆，
申请(专利权)人：全球血液疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US