合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法技术

本申请公开了合成2‑羟基‑6‑((2‑(1‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑吡啶‑3‑基)甲氧基)苯甲醛(本申请也称为化合物(I))的方法以及用于此类方法中的中间体。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月12日提交的美国临时专利申请号62/335,583的优先权，将其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文。
本文公开了合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物(I))的方法以及用于此类方法的中间体。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。
技术介绍
化合物(I)公开在国际公开号WO2013/102142的实施例17中。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。通常，一种化合物要适合作为治疗剂或治疗剂的一部分，该化合物的合成必须可适应大规模制造和分离。大规模制造和分离不应影响化合物的物理性质和纯度，也不应对配制的活性成分的成本或功效产生负面影响。因此，制造和分离的规模扩大可能需要大量努力才能实现这些目标。
技术实现思路
化合物(I)已经通过某些以2,6-二羟基苯甲醛(化合物1)开始的方法合成，其中每个羟基部分用非分支直链烷基或烷氧基烷基(例如像甲基或甲氧基甲基)保护。在安装醛基后，使用各种羟基去保护方法合成用于合成或生产化合物(I)的化合物(1)。然而，使用的去保护方法导致化合物(1)发生非期望的聚合作用和分解反应-部分归因于用于羟基去保护的条件。非期望的副产物产生复杂混合物，降低化合物(I)收率，且需要大量的努力将化合物(I)纯化至可被接受为用作治疗剂的一部分的程度，因此使得以上方法对于化合物(I)的商业规模合成是不实际的。本文提供了合成化合物(I)的方法：该方法以抑制非期望的聚合作用和分解反应并实现化合物(I)的商业规模合成的方式采用保护基序列和温和反应条件以获得化合物(1)。在一个方面，提供了一种合成化合物(1)的方法：该方法包括：步骤(i)：用酸处理具有式(2)的化合物：其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供化合物(1)，并且其中R1是氢或烷基且R2是烷基；步骤(ii)：任选地将化合物(1)转化为化合物(I)：方式是通过使化合物(1)与具有式(3)的化合物在烷基化反应条件下反应：其中LG是离去基团；和步骤(iii)：任选地在40℃+/-5℃至55℃+/-5℃，优选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(I)。本文还提供一种用于合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第一方面的步骤(i)和(ii)，包括本文所述方面1的实施方案和子实施方案，从而合成化合物(I)。本文还提供一种用于合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第一方面的步骤(i)、(ii)和(iii)，包括本文所述方面1的实施方案和子实施方案，从而获得化合物(I)。本文在第二方面提供了一种合成具有式(2)的化合物的方法：该方法包括使具有式(4)的化合物甲酰化：其中具有式(2)和式(4)的化合物中的每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供以上具有式(2)的化合物。本文在第三方面提供了一种合成具有式(4)的化合物的方法：其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，该方法包括：使化合物(5)：在弱酸的存在下与具有式CHR1＝CHOR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)的乙烯基醚或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2H-吡喃反应，以提供以上具有式(4)的化合物。本文在第四方面提供一种合成化合物(1)的方法：其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，该方法包括：步骤(a)：使化合物(5)：在弱酸的存在下与具有式CHR1＝CHOR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)的乙烯基醚或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2H-吡喃反应，以提供具有式(4)的化合物：其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基；步骤(b)；用甲酰化剂原位处理化合物(4)，以提供具有式(2)的化合物：步骤(c)：用酸原位处理具有式(2)的化合物，以提供以上化合物(1)；步骤(d)：任选地将化合物(1)转化为化合物(I)：方式是通过使化合物(1)与具有式(3)的化合物反应其中LG是烷基化反应条件下的离去基团；和步骤(e)：任选地在40℃+/-5℃至55℃+/-5℃，优选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(I)。本文还提供一种合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)和(c)或(b)和(c)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。本文还提供一种合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)、(c)和(d)或(b)、(c)和(d)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。本文还提供一种合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第四方面的步骤(a)、(b)、(c)、(d)和(e)或(b)、(c)和(d)和(e)，包括本文所述方面4的实施方案和子实施方案。在一个实施方案中，第一和第四方面还包括从如本文所述第七方面中提供的中间体化合物(6)合成化合物(3)。本文在第五方面还提供了具有式(4)的化合物的中间体：其中每个R是任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。在第六方面，提供具有式(2)的中间体：其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。在第七方面，提供了一种合成化合物(6)的方法：该方法包括使具有下式的硼酸化合物：其中R3和R4独立地为烷基或一起形成-(CR’R”)2，其中R’和R”独立地为烷基；与其中X是卤基或三氟甲磺酸根，在钯催化剂和碱的存在下在有机/含水反应混合物中反应。化合物(6)可用于合成如本文所述的化合物(3)。通过参考下文详细描述和实施例可更全面理解以上方面，详细描述和实施例旨在举例说明非限制性实施方案。附图说明图1是化合物(I)的结晶形式I的XRPD图。图2是化合物(I)的结晶形式II的XRPD图。具体实施方式除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的下列术语是为了本申请的目的而定义的并且具有以下含义：“烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和一价烃基或三至六个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中它没有发生的情况。例如，“任选地从庚烷和甲基叔丁基乙基结晶化合物(I)”意指可以进行结晶但不是必须进行结晶。如本文所用，“约”意指给定量或范围包括落入实验误差内的范围或量的偏差，除非另有说明。如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成化合物(I)的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.12 US 62/335,5831.一种合成化合物(I)的方法：该方法包括：步骤(i)：用酸处理具有式(2)的化合物：其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基；并且其中R1是氢或烷基且R2是烷基；以提供化合物(1)：步骤(ii)：使化合物(1)与具有式(3)的化合物在烷基化反应条件下反应其中LG是离去基团，以提供化合物(I)；和步骤(iii)：任选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶步骤(ii)的化合物(I)。2.权利要求1的方法，其还包括使具有式(4)的化合物甲酰化：以提供具有式(2)的化合物：其中式(2)和式(4)的化合物中的每个R是-CH(CH2R1)-OR2或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基；并且R1是氢或烷基，且R2是烷基。3.权利要求2的方法，其还包括使化合物(5)：在弱酸的存在下与具有式CHR1＝CHOR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)的乙烯基醚或任选地被一个、两个或三个烷基取代的3,4-二氢-2H-吡喃反应，以提供具有式(4)的化合物：其中每个R是-CH(CH2R1)-OR2(其中R1是氢或烷基，且R2是烷基)或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基。4.权利要求3的方法，其中用甲酰化剂原位处理化合物(4)，以提供化合物(2)。5.权利要求1或2的方法，其中用酸原位处理化合物(2)，以提供化合物(1)。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(I)，得到呈基本上纯的形式II的化合物(I)，其通过在13.37°、14.37°、19.95°或23.92°±0.2°2θ中的一处或多处包含X-射线粉末衍射峰(CuKα辐射)的XRPD图表征。7.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：李喆，N·古兹，邵意阳，J·科库兹，M·佛雷泽，G·P·伊安妮库罗斯，廖亮，
申请(专利权)人：全球血液疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US