一种含有托吡司特的复方控释制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含托吡司特和非布索坦的复方药物的控释制剂，本发明专利技术还公开了含托吡司特和非布索坦的复方药物的控释制剂的制备方法。与现有技术相比，本发明专利技术的复方药物的控释制剂能够在规定的释放介质中缓慢地恒速释放药物，有效提高了复方药物的控释制剂的释放度及生物利用度，能在服用初期迅速释放产生药效，后期缓慢地恒速释放，维持正常的血药浓度，长时间维持药效而不产生毒副反应、不引起药物积累中毒，提高疗效、安全迅速。同时，本发明专利技术方法中的制备方法适合于扩大化生产。

A compound controlled release preparation containing topiramate

【技术实现步骤摘要】
一种含有托吡司特的复方控释制剂
本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种含有托吡司特的复方控释制剂，属医药

技术介绍
尿酸为嘌呤核苷酸代谢的正常产物，当尿酸生成过多和尿酸排泄减少时，血中尿酸升高超过正常范围即形成高尿酸血症；血中过多的尿酸主要沉积于关节、软骨、皮下软组织及肾脏，引起关节炎和肾脏病变等综合临床表现，即称之为痛风，故高尿酸血症及尿酸在器官组织内沉积是痛风的基本发病机制。而导致尿酸升高的病因较为复杂，可分为原发性和继发性两大类。随着人们生活水平的提高，营养条件的改善，摄入动物蛋白、脂肪的增加及生活行为的改变（饮酒、吸烟等），高尿酸血症和痛风的发病率逐渐上升，发病年龄提前，高尿酸血症可引起痛风性急性关节炎反复发作、痛风石形成、痛风石性关节炎和关节畸形，累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成，常增加患者痛苦，并严重影响患者生活质量。目前，我国痛风患者仍不断增加，且呈现出向低龄化蔓延的趋势，因此抗痛风类药物在我国市场潜力很大，但目前市场上的抗痛风类药物多为老药，虽价格低廉但副作用明显，如果有新的药物适时推出，市场前景将非常可观。托吡司特对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。与别嘌呤醇相比有两个优势：1）别嘌呤醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而托吡司特对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；2）由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平,由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而托吡司特为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此具有更好的安全性。非布索坦是近20年来唯一的一个被批准上市的抑制尿酸生成的药物，本品与别嘌醇等其它抗痛风药物相比，具有以下显著优点：1)作用机制独特。非布索坦是一种强大的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过占据酶的疏水口，阻止底物结合来抑制酶的活性，对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有强大抑制作用。在治疗浓度，非布索坦不抑制嘌呤或嘧啶代谢过程中涉及的其它酶，即：鸟嘌呤脱氨酶、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、乳清酸磷酸核糖转移酶、乳清酸核苷酸脱羧酶或嘌呤核苷磷酸化酶。而别嘌醇对黄嘌呤氧化酶缺乏选择性，可抑制黄嘌呤氧化酶以外的嘌呤或嘧啶代谢过程中涉及的酶。2)降低尿酸的效力优于别嘌醇，且疗效更加持久。非布索坦对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有强大抑制作用且疗效持久，临床只需1日1次用药即可满足治疗要求，增加了患者的顺应性；而别嘌醇通常需1日2～3次给药，才能维持其有效血药浓度。3)不良反应更小。非布索坦对黄嘌呤氧化酶具有更高的选择性，不像别嘌醇那样可抑制黄嘌呤氧化酶以外的嘌呤或嘧啶代谢过程中涉及的酶，因此相对于别嘌醇更加安全。4)非布索坦可通过肝脏和肾脏双通道消除，与别嘌醇大量经肾排泄消除相比，非布索坦对肾功能不全患者具有更高的安全性。临床上轻度或中度肾功能不全患者无需调整非布索坦剂量，并且非布索坦对肾功能不全患者具有比别嘌醇更好的疗效。
技术实现思路
本专利技术公开了一种含有托吡司特的复方控释制剂，可以达到药物平缓释放、血药浓度平稳、减少给药次数、毒副作用小、患者顺应性提高。本专利技术具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点。采用制药常用技术，将托吡司特和非布索坦粉碎过筛，再将控释材料混合均匀，粉碎过筛，然后将托吡司特与控释材料混合制备成速释颗粒，将托吡司特和非布索坦与控释材料混合制备成控释颗粒，再最后将速释颗粒与控释颗粒混合均匀，装入胶囊，即得。本专利技术控释制剂改变了原有的单一释药形式，将快速释放与控释有机结合，在一定时间内迅速产生治疗效果并维持较长时间。第1小时内释放40%左右，立刻产生治疗效果，其余部分在以后的2-24小时内释放，从而产生持续的治疗效果。具体实施方式实施例1处方1（按1000粒计）A、托吡司特速释颗粒托吡司特5g微晶纤维素2.85g低取代羟丙基纤维素6.0g交联聚维酮0.9g乳糖3.0g硬脂酸镁0.15gB、托吡司特控释颗粒托吡司特15g微晶纤维素8.5g低取代羟丙基纤维素7.8g交联羧甲基纤维素10g乳糖9.0g硬脂酸镁4.0gC、非布索坦控释颗粒非布索坦40g羟丙基甲基纤维素38g乙基纤维素6.0g乳糖6.0g硬脂酸镁0.3g。制法：(1)将托吡司特和非布索坦粉碎过80目筛；(2)将控释材料混合均匀，粉碎过120目筛；(3)将托吡司特与控释材料混合制备成速释颗粒；(4)将托吡司特和非布索坦与控释材料混合制备成控释颗粒；(5)最后将速释颗粒与控释颗粒混合均匀，装入胶囊，即得。实施例2处方2（按1000粒计）A、托吡司特速释颗粒托吡司特5g微晶纤维素2.85g低取代羟丙基纤维素6.0g交联聚维酮0.9g乳糖3.0g硬脂酸镁0.15gB、托吡司特控释颗粒托吡司特15g微晶纤维素10.5g低取代羟丙基纤维素8.5g交联羧甲基纤维素12g乳糖8.0g硬脂酸镁4.0gC、非布索坦控释颗粒非布索坦40g羟丙基甲基纤维素45g乙基纤维素8.0g乳糖4.0g硬脂酸镁0.3g。制法同实施例1。实施例3处方3（按1000粒计）A、托吡司特速释颗粒托吡司特5g微晶纤维素2.85g低取代羟丙基纤维素6.0g交联聚维酮0.9g乳糖3.0g硬脂酸镁0.15gB、托吡司特控释颗粒托吡司特15g微晶纤维素8.5g低取代羟丙基纤维素9.5g交联羧甲基纤维素10g乳糖9.0g硬脂酸镁4.5gC、非布索坦控释颗粒非布索坦40g羟丙基甲基纤维素35g乙基纤维素6.0g乳糖8.0g硬脂酸镁0.25g。制法同实施例1。实施例4处方4（按1000粒计）A、托吡司特速释颗粒托吡司特5g微晶纤维素2.85g低取代羟丙基纤维素6.0g交联聚维酮0.9g乳糖3.0g硬脂酸镁0.15gB、托吡司特控释颗粒托吡司特15g微晶纤维素12.5g低取代羟丙基纤维素7.8g交联羧甲基纤维素12g乳糖7.0g硬脂酸镁4.5gC、非布索坦控释颗粒非布索坦40g羟丙基甲基纤维素38g...

【技术保护点】
1.一种含有托吡司特的复方控释制剂，其特征在于控释部分由速释和控释两部分组成，其中速释部分含托吡司特5mg，控释部分含托吡司特15mg和非布索坦40mg。/n

【技术特征摘要】
1.一种含有托吡司特的复方控释制剂，其特征在于控释部分由速释和控释两部分组成，其中速释部分含托吡司特5mg，控释部分含托吡司特15mg和非布索坦40mg。


2.权利要求1的控释制剂，其特征在于控释部分由托吡司特和非布索坦分别制成控释颗粒、控释微丸或控释小片后再混合而成。


3.权利要求2的控释制剂，其中控释材料选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸树脂中的一种或几种。

【专利技术属性】
技术研发人员：陈阳生，王明刚，刘晓霞，吕义强，游福山，张春利，王贤贤，朱兆刚，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37