通过二氨基庚二酸途径的赖氨酸生物合成的杂环抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(1)的某些杂环化合物，其能够在某些生物中抑制通过二氨基庚二酸生物合成途径的赖氨酸生物合成。作为这种活性的结果，这些化合物可用于其中抑制赖氨酸生物合成有用的应用。这种类型的应用包括将所述化合物用作除草剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过二氨基庚二酸途径的赖氨酸生物合成的杂环抑制剂
本专利技术涉及能够在某些生物中抑制通过二氨基庚二酸途径(diaminopimelatepathway)的赖氨酸生物合成的经取代杂环化合物。作为这种活性的结果，这些化合物可用于其中抑制赖氨酸生物合成有用的应用。这种类型的应用包括将化合物用作除草剂。
技术介绍
在20世纪，化学剂被人们广泛用于许多应用，包括作为药剂、除草剂、农药等。遗憾的是，由于这些试剂的广泛使用，许多显示出有用活性的化合物由于靶物种对活性剂产生了某种形式的抗性而不再发挥作用。除草剂的开发和使用对供养不断增长的世界人口的能力具有显著影响。除草剂已帮助农民进行作物的杂草管理，并且还促进了免耕作物生产以保持土壤和水分。因此，其使用已对每公顷的作物产率和生产力具有显著的积极影响。遗憾的是，向作物或田地重复施用具有相同作用机制的除草剂已导致抗除草剂杂草的产生。认为，杂草是由于除草剂选择压力而发生除草剂抗性，通过除草剂选择压力一旦已施用除草剂，就有利于那些具有某种形式抗性的杂草，从而导致对抗性杂草的选择优势。认识到由于除草剂抗性的发生，持续需要开发可用作由于抗性发生而在田地中不再发挥作用的那些试剂的替代活性剂的新试剂。因此，持续需要开发可用作除草剂的新化合物或鉴定可用作除草剂的现有化合物。开发作为除草剂之活性剂的一个挑战是确保所开发的试剂在暴露于人之后具有可接受的安全性谱，因为在理想情况下，该试剂会整体上对人(并且优选哺乳动物)是无毒或毒性极低的。出于这种考虑，开发这种类型的试剂的一个有吸引力的靶标是氨基酸赖氨酸及其直接前体内消旋-二氨基庚二酸(meso-diaminopimelate，内消旋-DAP)的生物合成。这是一个有吸引力的研究途径，因为该赖氨酸生物合成途径在植物和细菌中发生，但其在哺乳动物中不发生。哺乳动物缺乏生物合成产生赖氨酸的能力，并且因此赖氨酸是必须由饮食来源提供的9种必需氨基酸之一。在植物中发生赖氨酸生物合成途径而在哺乳动物中不发生表明该生物合成途径的特异性抑制剂将显示新活性和低哺乳动物毒性。因此，期望开发赖氨酸生物合成途径的抑制剂，因为预期这些抑制剂将潜在地具有令人感兴趣的除草剂活性。
技术实现思路
因此，本专利技术申请人已对二氨基庚二酸途径进行了研究，以鉴定可潜在地作为除草剂应用的赖氨酸生物合成的抑制剂。作为这些研究的结果，申请人已鉴定出具有抑制赖氨酸生物合成之能力的化合物。因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了在其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物中抑制赖氨酸生物合成的方法，该方法包括使生物与有效量的式(1)化合物或者其盐或N-氧化物接触：其中：X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S；Ar为任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基；每个R为H，或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键；L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2；R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基；R3和R4各自独立地选自H和C1-C6烷基。不希望被理论所束缚，认为所述化合物在生物中通过抑制二氨基庚二酸(DAP)途径而具有抑制赖氨酸生物合成的活性。特别地，认为所述化合物在生物中通过抑制二氢吡啶二羧酸合酶(dihydrodipicolinatesynthase，DHDPS)活性来抑制该途径。由于所述化合物能够抑制赖氨酸生物合成途径，申请人还发现所述化合物可用作除草剂，因为赖氨酸生物合成途径是植物中必不可少的途径。因此，在另一个方面中，本专利技术提供了用于防治(control)不期望的植物生长的方法，所述方法包括使植物与除草有效量的式(1)化合物或者其盐或N-氧化物接触：其中：X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S；Ar为任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基；每个R为H，或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键；L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2；R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基；R3和R4各自独立地选自H和C1-C6烷基。附图简述图1示出了细菌和植物中的二氨基庚二酸生物合成途径。图2示出了内消旋-DAP(A)和赖氨酸(B)的结构。图3示出了由DHDPS催化的二氨基庚二酸生物合成途径中的第一步。图4示出了以下的DHDPS酶结构：对于大多数细菌物种观察到的头对头二聚体-二聚体(A)、对于植物物种观察到的背对背二聚体-二聚体(B)和对于某些细菌物种观察到的二聚体形式(C)，其中a、b、c和d是指蛋白质的单体单元。图5示出了用(a)化合物3和(b)化合物5处理的植物的根长相对于浓度的图。专利技术详述在本说明书中，使用了技术人员公知的许多术语。然而，出于清楚的目的，将对许多术语进行定义。在对本说明书的描述及其权利要求书通篇，词语“包含/包括”及其变化形式并不旨在排除其他添加项、组分、整数或步骤。术语“有效量”意指足以实现所期望有益结果的量。对于除草剂，有效量是足以防治不期望的植物生长的量。术语“抑制”及其变化形式意指防止、阻断或降低被抑制物体的功能。该术语不要求完全抑制，其中活性降低至少50％被认为是抑制。与植物生长相关的术语“防治”意指降低或消除植物的生长。这可涉及杀伤植物但在其范围内还包括阻碍或降低植物生长。术语“或者其盐”是指保留上述鉴定化合物的期望生物活性的盐，并且包括酸加成盐和碱加成盐。式(1)化合物的合适的可接受酸加成盐可由无机酸或由有机酸制备。此类无机酸的一些实例是盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自：脂肪族、脂环族、芳香族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其一些实例为甲酸、乙酸、丙酸、丙酮酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸和芳基磺酸。关于可药用盐的另外信息可参见P.H.Stahl和C.G.WermuthHandbookofPharmaceuticalSalts，Properties，Selection，andUse，第2修订版，Wiley-VCH2011。在试剂是固体的情况下，本领域技术人员应理解，化合物、试剂和盐可以以不同的晶体或多晶型形式存在，其全部旨在在本专利技术和指定式的范围之内。在整个说明书中使用的术语“任选地经取代的”表示基团可以进一步或可以不进一步被一个或更多个非氢取代基取代或与其稠合(以形成缩合的多环体系)。在某些实施方案中，取代基是独立地选自以下的一个或更多个基团：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物中抑制赖氨酸生物合成的方法，所述方法包括使所述生物与有效量的式(I)化合物或者其盐或N-氧化物接触：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170412 AU 20179013361.在其中发生二氨基庚二酸生物合成途径的生物中抑制赖氨酸生物合成的方法，所述方法包括使所述生物与有效量的式(I)化合物或者其盐或N-氧化物接触：



其中：
X、X1和X2各自独立地选自O、NH和S；
Ar为任选地经取代的C6-C18芳基或任选地经取代的C1-C18杂芳基；
每个R为H，或两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键；
L选自键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和C1-C6杂烷基；
R1选自H、OH、CN、四唑、CO2H和COR2；
R2选自H、Cl、NR3R4、O-C1-C6烷基和O-C1-C6杂烷基；
R3和R4各自独立地选自H和C1-C6烷基。


2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述式I化合物中，两个R当合在一起时在与其连接的碳原子之间形成双键。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述式I化合物中，X为S。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，X1为O。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，其中X2为O。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，Ar选自：



A1、A2、A3、A4和A5各自独立地选自N和CR5；
V1、V2、V3和V4各自独立地选自N和CR5；
Y选自S、O和NH；
每个R5独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12杂烷基、SR6、SO3H、SO2NR6R6、SO2R6、SONR6R6、SOR6、COR6、COOH、COOR6、CONR6R6、NR6COR6、NR6COOR6、NR6SO2R6、NR6CONR6R6、NR6R6和酰基；
或者在相邻碳原子上的任意两个R5当与其所连接的碳原子合在一起时形成5或6元环部分；
每个R6独立地选自H和C1-C12烷基。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，Ar具有下式：



其中A1、A2、A3、A4和A5如权利要求6中所限定。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，Ar选自：





9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，每个R5独立地选自H、Cl、Br、F、OH、NO2、NH2、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基和NR6COR6。


10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，每个R5独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2NH2、OH、OCH3、SH、SCH3、CO2H、CONH2、CF3、OCF3、NO2、NH2、CN和NHCOCH。


11.根据1至10中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，L为C1-C6烷基。


12.根据权利要求11所述的方法，L为下式的C1-C6烷基：
-(CH2)a-；
其中a选自1、2、3和4。


13.根据权利要求12所述的方法，其中在所述式I化合物中，a为1。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，R1为CO2H。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述生物是植物。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述生物中通过抑制二氨基庚二酸(DAP)途径来抑制赖氨酸生物合成。


17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述化合物在所述生物中通过抑制DHDPS活性来抑制赖氨酸生物合成。


18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述化合物选自：























19...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·A·佩鲁吉尼，别林达·阿沃特，塔蒂亚娜·苏亚雷斯达科斯塔，
申请(专利权)人：拉筹伯大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU