制备(S)-4-氨基-庚-5,6-二烯酸的新方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及制备（Ｓ）－４－氨基－庚－５，６－二烯酸和其药用盐（其用作ＧＡＢＡ－Ｔ的不可逆抑制剂）的新对映有择方法，涉及其新的中间体和其制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

A new method and intermediates for the preparation of (S) -4- amino Geng -5,6- two acid

The invention relates to a process for preparing (S) - 4 - amino - G - 5, 6 - two acid and its medicinal salt (as GABA - T irreversible inhibitor of enantioselective) the new method relates to its new intermediates and its preparation method.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸及其可药用盐的两种新方法。这些化合物可用作GABA-T的不可逆抑制剂〔美国专利号4,454,156，1984年6月12日〕。本专利技术还涉及其新的中间体以及制备其中间体的方法。本专利技术的方法和中间体提供了一种制备(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸的新的对映有择方法。本专利技术提供了制备(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸及其可药用盐的两种新方法，包括下列步骤(a).使式(1)的拆分的胺 其中Z为C1-C6烷基、苯基或带有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应得到琥珀酰亚胺衍生物；(b).使琥珀酰亚胺衍生物与合适的还原剂反应得到5’-羟基丁内酰胺衍生物；(c).使5’-羟基丁内酰胺衍生物依次与合适的脱羟基酸和合适的溶剂解试剂反应得到(S)-5-丙二烯基丁内酰胺；(d).使(S)-5-丙二烯基丁内酰胺与合适的内酰胺开环试剂反应得到(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸；(e).使(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸任选与合适的可药用酸或碱反应生成其可药用盐。另外，本专利技术提供了制备式(3)的5’-羟基丁内酰胺衍生物的新方法 其中Z为C1-C6烷基，苯基或带有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；该方法包括下列步骤(a).使式(1)的拆分的胺 其中Z为C1-C6烷基、苯基或带有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应得到琥珀酰亚胺衍生物；(b).使琥珀酰亚胺衍生物与合适的还原剂反应得到5’-羟基丁内酰胺衍生物。另外，本专利技术提供了制备(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸及其可药用盐的新方法，包括下列步骤(a).使式(3)的5’-羟基丁内酸胺衍生物 其中Z为C1-C6烷基、苯基或带有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；依次与合适的脱羟基酸和合适的溶剂解试剂反应得到(S)-5-丙二烯基丁内酰胺；(b).使(S)-5-丙二烯基丁内酰胺与合适的内酰胺开环试剂反应得到(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸；(c).使(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸任选与合适的可药用酸或碱反应生成其可药用盐。另外，本专利技术提供了新的下式的琥珀酰亚胺衍生物 其中Z为C1-C6烷基、苯基或带有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素。此外，本专利技术提供了新的下式的5’-羟基丁内酰胺衍生物 其中Z为C1-C6烷基、苯基或带有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素。在本申请中使用a).术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的支链或直链或环状的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等；b).术语“C1-C4烷基”是指含有1-4个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；c).术语“C1-C4烷氧基”是指含1-4个碳原子的支链或直链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；d).术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子；e).术语“取代的苯基”是指 其中Q、Y和X独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；f).符号 是指从纸平面向前伸出的键。g).符号“……”是指从纸平面向后伸出的键。h).符号 是指立体化学未被指明的键。i).术语“低级链烷醇”是指含有1-4个碳原子的醇，该术语具体包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和2-丁醇。j).术语“可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。术语“可药用酸加成盐”是指(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸或其任何中间体的任何无毒有机酸或无机酸的加成盐。形成合适的盐的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸的金属盐如正磷酸-氢钠和硫酸氢钾。形成合适的盐的有机酸实例包括一、二和三羧酸，这些酸的实例为乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水场酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如对甲苯碘酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以水合形式或基本上无水形式存在。术语“可药用碱加成盐”是指(S)-4-氨基-庚-5，6-二烯酸或其任何中间体的任何无毒有机碱或无机碱的加成盐。形成合适的盐的碱实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、钾、钙、镁或钡；氨以及脂族、环状或芳族有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。正如本领域普通技术人员所公知的那样，对于式(1)、(2)和(3)化合物的立体化学的(R)-和(S)-的Cahn-Ingold-Prelog符号取决于Z的性质。就本申请而言，N-取代的丁内酰胺衍生物中表示位置的数字具有双重性，涉及N-取代的丁内酰胺环上位置的数字带有“’”，而涉及不在N-取代的丁内酰胺环上的位置的数字不带有“‘”。本专利技术包括的化合物的实例包括(R)-N-(1-苯基-丁-3-炔)琥珀酰亚胺；(R)-N-〔1-(4-氯苯基)-丁-3-炔〕琥珀酰亚胺；(R)-N-〔1-(4-溴苯基)-丁-3-炔〕琥珀酰亚胺；(R)-N-〔1-(4-甲基苯基)-丁-3-炔〕琥珀酰亚胺；(R)-N-〔1-(4-甲氧基苯基)-丁-3-炔〕琥珀酰亚胺；(R)-N-〔1-(2，4-二甲基苯基)-丁-3-炔〕琥珀酰亚胺；(R)-N-〔1-(2，4，6-三甲基苯基)-丁-3-炔〕琥珀酰亚胺；(S)-N-(1-乙基-丁-3-炔)琥珀酰亚胺；(S)-N-(1-丙基-丁-3-炔)琥珀酰亚胺；(R)-N-(1-叔丁基-丁-3-炔)琥珀酰亚胺；(R)-N-(1-环己基-丁-3-炔)琥珀酰亚胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-(1-苯基-丁-3-炔)-5’-羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-〔1-(4-氯苯基)-丁-3-炔〕-5’-羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-〔1-(4-溴苯基)-丁-3-炔〕-5’-羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-〔1-(4-甲基苯基)-丁-3-炔〕-5’-羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-〔1-(4-甲氧基苯基)-丁-3-炔〕-5’-羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-〔1-(2，4-二甲基苯基)-丁-3-炔〕-5’-羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-〔1-(2，4，6-三甲基苯基)-丁-3-炔〕-5’-羟基丁内酰胺；(1S，5’R和1S，5’S)-N-(1-乙基-丁-3-炔)-5’-羟基丁内酰胺；(1S，5’R和1S，5’S)-N-(1-丙基-丁-3-炔)-5’-羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-(1-叔丁基-丁-3-炔)-5’-羟基丁内酰胺；(1R，5’R和1R，5’S)-N-(1-环己基-丁-3-炔)-5’-羟基丁内酰胺。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本申请公开的方法可用于制备本本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式化合物的方法： ＊＊＊ 其中： Ｚ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或带有１－３个取代基的取代苯基，取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或卤素； 该方法包括下列步骤： （ａ）．使下式的拆分的胺： ＊＊＊ 其中： Ｚ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或带有１－３个取代基的取代苯基，取代基选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基或卤素； 与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应得到琥珀酰亚胺衍生物； （ｂ）．使琥珀酰亚胺省生物与合适的还原剂反应得到５′－羟基丁内酰胺衍生物。

【技术特征摘要】
US 1993-6-23 08/081,7231.制备下式化合物的方法其中Z为C1-C6烷基、苯基或带有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；该方法包括下列步骤(a).使下式的拆分的胺其中Z为C1-C6烷基、苯基或带有1-3个取代基的取代苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；与合适的琥珀酰亚胺形成试剂反应得到琥珀酰亚胺衍生物；(b).使琥珀酰亚胺省生物与合适的还原剂反应得到5′-羟基丁内酰胺衍生物。2.根据权利要求1的方法，其中合适的琥珀酰亚胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：HM克尔布，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]