一种索非布韦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种索非布韦的合成方法，向反应瓶中加入化合物1、化合物2及二氯甲烷，降温至0℃，再加入三氯化铝，并加入适量的吡啶，在15℃～20℃反应温度下反应生成索非布韦。本发明专利技术反应转化率高、区域选择性和立体选择性好，从而降低索非布韦的合成成本，具有显著的社会效益和经济效益。

A synthesis method of sofibovir

【技术实现步骤摘要】
一种索非布韦的合成方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种索非布韦的合成方法。
技术介绍
丙型病毒性肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的，丙型肝炎病毒(HCV)感染是严重的健康问题。索非布韦是吉利德公司开发用于治疗丙型肝炎病毒的一种重要药物，结构式如下所示：已经报道的合成方法主要有：1.在J.Med.Chem.,2010,53(19),7202–7218中，合成路线如下：其具体方法是：化合物1与化合物5在N-甲基咪唑的存在下，在四氢呋喃溶液中反应生成索非布韦和等量的副产物化合物6(索非布韦异构体)。然后通过制备HPLC分离得到纯品索非布韦，最终产率为15.2％。很明显，此种方法并不适合工业化规模生产。2.在J.Org.Chem.,2011,76(20),8311–8319、US20110251152及WO2011123645中，合成路线如下：其具体方法是：无水条件下，化合物1与叔丁基卤化镁(优选叔丁基氯化镁)反应生成活性中间体，再滴加入化合物2的四氢呋喃溶液，然后5℃左右反应生成目标物。其反应过程中有较多的副产物化合物4生成，最终产率为68％，纯度为99.7％。此种方法较前一种方法已经有了很大的改进，纯度满足原料药的要求，在实际反应中，化合物1的转化不彻底，以及主要副产物化合物4的大量生成，从而导致反应的转化率不高以及反应后处理纯化困难，这给放大生产增加了许多成本。3.在CN106397515中描述了如下的合成方法：其具体方法是：化合物1与化合物2在路易斯酸(氯化锌，氯化镁，氯化铝，氯化铁，氯化锡，三氟化硼等，优选氯化镁)和碱(三乙胺，DBU，N，N-二异丙基乙胺等，优选N，N-二异丙基乙胺)的存在下，在四氢呋喃或者乙酸乙酯中反应得到索非布韦。其产率为88％左右，纯度98％。很明显，此法有较高的产率，但是其纯度还远远达不到原料药的水平。如果将此纯度的索非布韦纯化成合格的原料药，其产率会大大降低，制造成本会增加很多。4.在Org.Lett；2017,19,2218-2221.中,描述了如下的合成方法：其具体方法是：化合物1与化合物2在二甲基氯化铝的存在下，以吡啶作为反应溶剂，反应得到索非布韦。其最优的工艺条件下，产率为84％，化合物4占1％，化合物6占0.2％左右。很明显，此法有较高的产率，主要杂质也较少，但是二甲基氯化铝价格相对昂贵，大量吡啶的存在使反应后处理变得极其复杂，从而导致三废较多。当纯化到原料药的水平时，真实的产率会大大降低，制造成本会增加许多。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术目的是提供一种索非布韦的合成方法，解决了现有技术中制备索非布韦存在的原料转化率低同时又具有很高含量的各种副产物的问题。本专利技术索非布韦的合成方法，其反应的转化率及纯度都非常高，从而极其明显地降低了索非布韦的合成成本。技术方案：本专利技术一种索非布韦的合成方法，其合成路线为：其步骤为：向反应瓶中加入化合物1、化合物2及二氯甲烷，降温至0℃，再加入三氯化铝，并加入适量的吡啶，在15℃～20℃反应温度下反应生成索非布韦。进一步，所述二氯甲烷的质量为化合物1质量的7.5倍。进一步，所述化合物1与三氯化铝的摩尔比例为1:0.1～1:0.8。进一步，所述化合物1与三氯化铝的摩尔比例为1:0.3。进一步，所述化合物1与吡啶的摩尔比例为1:1～1:8。进一步，所述化合物1与吡啶的摩尔比例为1:4。本合成方法的发现有很大的偶然性。因为化合物1在二氯甲烷中的溶解度是极其低的，而化合物2以及目标产物索非布韦在二氯甲烷中的溶解度非常高，那么，对于这类本质上为选择性酯交换的反应而言，化合物1在二氯甲烷中的低溶解性理论上只会导致更多的副产物化合物4的生成，从而使反应效果更差。因此，几乎没有人会考虑用二氯甲烷作为反应溶剂来进行本反应。然而实验结果与理论预测大相径庭，在一定条件下用二氯甲烷做溶剂反而得到了最好的实验结果。本专利技术的有益效果：具有操作简单，辅料价格便宜，主原料转化率高，各种副产物含量少，后续纯化处理简单的特点，生产成本显著降低并适合工业化生产，具有显著的社会效益和经济效益。具体实施例下面结合实施例对本专利技术做进一步描述：实施例1向反应瓶中加入20.0g(0.0768mol)化合物1，加入40.0g(0.0882mol)化合物2及150g二氯甲烷，降温至0℃，加入三氯化铝3.1g(0.0232mol)，再滴加吡啶24.3g(0.307mol)；然后20℃下反应，HPLC检测索非布韦含量不再增加时停止反应，此时反应液中相关于化合物1的HPLC数据：化合物1(％)化合物6(％)索非布韦(％)化合物4(％)1.330.4697.780.43向反应液中加入10％的稀盐酸120g淬灭反应，300g乙酸乙酯萃取，减压回收溶剂，纯化得到39.68g纯品索菲布韦，产率：97.5％。实施例2不同摩尔量的三氯化铝制备索非布韦分别向反应瓶中加入20.0g(0.0768mol)化合物1，加入40.0g(0.0882mol)化合物2及150g二氯甲烷，降温至0℃；加入不同摩尔量的三氯化铝，再滴加吡啶24.3g(0.307mol)；然后20℃下反应，HPLC检测索非布韦含量不再增加时停止反应，并按照实施例1一样的后处理方法处理，此时反应液中相关于化合物1的HPLC数据：通过实验发现，三氯化铝与化合物1的摩尔比例为0.1～0.8范围内均取得到良好的反应结果。实施例3不同摩尔量的吡啶制备索非布韦分别向反应瓶中加入20.0g(0.0768mol)化合物1，加入40.0g(0.0882mol)化合物2及150g二氯甲烷，降温至0℃；加入三氯化铝3.1g(0.0232mol)，再滴加不同摩尔量的吡啶；然后20℃下反应，HPLC检测索非布韦含量不再增加时停止反应，并按照实施例1一样的后处理方法处理，此时反应液中相关于化合物1的HPLC数据：通过实验发现，碱的摩尔量对反应转化率、区域选择性和立体选择性都有很大的影响，吡啶为化合物1摩尔量4倍为最优的。实施例4不同溶剂制备索非布韦：分别向反应瓶中加入20.0g(0.0768mol)化合物1，加入40.0g(0.0882mol)化合物2及150g几种不同的溶剂，降温至0℃；加入三氯化铝3.1g(0.0232mol)，再滴加吡啶24.3g(0.307mol)；然后20℃下反应，HPLC检测索非布韦含量不再增加时停止反应，并按照实施例1一样的后处理方法处理。停止反应时，反应液中相关于化合物1的HPLC数据及产率：根据实验结果可知本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种索非布韦的合成方法，其特征在于，其合成路线为：/n

【技术特征摘要】
1.一种索非布韦的合成方法，其特征在于，其合成路线为：



其步骤为：
向反应瓶中加入化合物1、化合物2及二氯甲烷，降温至0℃，再加入三氯化铝，并加入适量的吡啶，在15℃～20℃反应温度下反应生成索非布韦。


2.根据权利要求1所述的一种索非布韦的合成方法，其特征在于：所述二氯甲烷的质量为化合物1质量的7.5倍。


3.根据权利要求1所述的一种索非布韦的合成方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛敏，付明伟，
申请(专利权)人：南京正济医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32