胞二磷胆碱药物制剂及其脑梗塞急性期意识障碍的新用途制造技术

本发明专利技术提供了胞二磷胆碱钠或其组合物，包括含量在99.0％以上的胞二磷胆碱钠以及在脑梗塞急性期意识障碍的应用，还提供了一种胞二磷胆碱钠或其组合物的制备方法，包括，将5’‑胞苷酸和氯化磷酸胆碱分散于非质子有机溶剂中，加入1‑丙基磷酸环酐反应，滤除反应液中不溶物，收集滤液；冷却滤液，析出晶体，过滤得到胞二磷胆碱酸；将胞二磷胆碱酸与钠碱/盐反应生成胞二磷胆碱钠。本发明专利技术通过选择合适的原料和缩合剂，避免了传统化学法工艺中大量强酸性缩合剂以及吡啶，苯等高毒性溶剂的使用，提高了产品品质。

Cytidine Diphosphate Choline and its new use in acute cerebral infarction

【技术实现步骤摘要】
胞二磷胆碱药物制剂及其脑梗塞急性期意识障碍的新用途
本专利技术涉及一种胞二磷胆碱的制备，特别涉及一种合成工艺路线短、产品品质高的胞二磷胆碱的制备方法、胞二磷胆碱药物制剂及其在脑梗塞急性期意识障碍中的新用途。
技术介绍
胞二磷胆碱(胞二磷胆碱钠或胞磷胆碱钠)为脑代谢激活剂，能够促进脑细胞呼吸，改善脑功能，增强上行网状结构激活系统的功能，促进苏醒，降低脑血管阻力。胞二磷胆碱的结构式如下：胞二磷胆碱是临床用量最大的神经激活剂，目前常用生物发酵法和化学合成法获得胞二磷胆碱。生物发酵法存在发酵周期长，单位产量低，反应液中成分复杂，工艺后期处理难度高，操作复杂，后处理需要用到柱层析纯化等，需要大量的设备进行处理，和化学合成法相比在效率和收率上都没有优势。传统的化学合成法一般以氯化磷酸胆碱钙盐为起始原料，以苯为溶剂，回流除去结晶水，然后以碳酸盐或草酸通过形成难溶的碳酸钙或草酸钙将钙离子除去，在不含活泼氢的有机胺类溶剂中再通过乙酰氯或者固体光气活化氯化磷酸胆碱，最后和胞苷酸反应生成胞二磷胆碱，再经相应的重结晶等后处理步骤得到成品。在传统的化学合成工艺中使用了大量强酸性缩合剂(如草酰氯等)以及吡啶、苯等高毒性溶剂，由此带来以下几个明显的缺点：1、采用氯化磷酸胆碱钙盐为起始原料，需要用1类溶剂苯进行脱水，工艺流程复杂，同时会带来苯的溶剂残留，不利于后续制剂的生产；2、合成过程中产生大量的酸性废水和碳酸钙，氯化钠等废盐，环保处理难度较大，同时后处理工艺中需要用到减压蒸馏等特殊手段(除去不含活泼氢的有机胺类溶剂)，生产上对设备的耐腐蚀性等要求较高，成本较高；3、经过乙酰氯，固体光气处理后的中间体为高度活性物质，容易发生副反应，造成原料反应不完全，收率低，产品含量低。为了解决上述现有技术中的问题，专利技术人在现有技术的基础上，研究出了一种反应条件温和、环境友好的制备高品质胞二磷胆碱的合成方法，从而提供了一种胞二磷胆碱钠或其组合物及其制备方法、制剂和用途。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术人进行了锐意研究，结果发现：通过选择合适的原料和缩合剂，避免了传统化学法工艺中大量强酸性缩合剂(如草酰氯等)以及吡啶，苯等高毒性溶剂的使用；使得工艺反应条件温和，路线短，能耗低，后处理简便，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的在于提供以下方面：第一方面，本专利技术提供了一种胞二磷胆碱钠或其组合物，包括质量含量在99.0％以上的胞二磷胆碱钠。所述胞二磷胆碱钠或其组合物中还包括杂质A，其含量在0.2％以下；和/或，进一步地，还包括杂质B，其含量在0.1％以下。所述胞二磷胆碱钠或其组合物中还包括杂质C，其含量在0.1％以下。第二方面，本专利技术提供了一种上述胞二磷胆碱钠或其组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1：将5’-胞苷酸和氯化磷酸胆碱分散于非质子有机溶剂中，加入1-丙基磷酸环酐反应，滤除反应液中不溶物，收集滤液；步骤2：冷却步骤1中的滤液，析出晶体，过滤得到胞二磷胆碱酸；步骤3：胞二磷胆碱酸与钠碱/盐反应生成胞二磷胆碱钠。其中，所述非质子有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、乙醚、四氯化碳和丙酮中的一种或组合，优选为乙腈、乙醚或丙酮；所述钠碱/盐呈碱性，选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、醋酸钠和乳酸钠中的任意或组合，优选为氢氧化钠、碳酸钠和/或碳酸氢钠。在所述制备方法中，1-丙基磷酸环酐加入后搅拌反应0.5～3h，再加热反应体系至回流，继续反应3～5小时；反应结束后将反应体系降温至40～70℃，趁热除去不溶物。优选地，还可以对步骤3制得的胞二磷胆碱钠进行重结晶处理。第三方面，本专利技术提供了一种上述胞二磷胆碱钠或其组合物，或使用上述方法制得的胞二磷胆碱钠或其组合物的胞二磷胆碱制剂，在所述制剂中胞二磷胆碱钠为活性成分。其中，所述制剂注射使用或口服使用，优选所述制剂为注射剂或口服制剂。第四方面，本专利技术提供了上述胞二磷胆碱钠或其组合物、上述方法制得的胞二磷胆碱钠或其组合物在制备脑缺血神经功能恢复药物中的应用，进一步地，在制备治疗脑梗塞急性期意识障碍药物中的应用。根据本专利技术提供的胞二磷胆碱钠或其组合物及其制备方法和应用，具有以下有益效果：(1)相对于传统合成方法而言，本专利技术提供的制备方法转化率更高，副反应少，也没有使用反应性的有机胺类溶剂；反应溶剂和重结晶溶剂简单处理后可以循环套用，反应体系复杂性降低，采取简单的重结晶工艺就能实现产品的纯化，得到高含量的胞二磷胆碱钠；(2)本专利技术提供的制备方法中，通过使用高效缩合剂1-丙基磷酸环酐，避免了传统化学法工艺中大量强酸性缩合剂(如草酰氯等)以及吡啶，苯等高毒性溶剂的使用，以及由此带来的大量工艺废水等环保问题；(3)同时该工艺反应条件温和，路线短，能耗低，后处理简便，仅通过混合溶剂重结晶得到高含量的产品，解决了传统化学法和发酵法工艺中后处理困难，收率低的问题。具体实施方式下面通过对本专利技术进行详细说明，本专利技术的特点和优点将随着这些示例性说明而变得更为清楚、明确。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。在本专利技术的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”、“第三”和“第四”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。以下详述本专利技术。胞二磷胆碱钠传统的化学合成法一般以氯化磷酸胆碱钙盐为起始原料，以苯为溶剂，回流除去结晶水，然后以碳酸盐或草酸通过形成难溶的碳酸钙或草酸钙将钙离子除去，在不含活泼氢的有机胺类溶剂中再通过乙酰氯或者固体光气活化氯化磷酸胆碱，最后和胞苷酸反应生成胞二磷胆碱，再经相应的重结晶等后处理步骤得到成品。其化学合成工艺的反应方程式示意图如下：传统化学合成工艺非常容易发生副反应，导致制得的产品含量低。通过仔细研究发现，该工艺中一般产生以下杂质(impurity)A、杂质B、杂质C、杂质D和E，由于上述合成工艺周期长，处理复杂，产品中杂质多，在多次试验的基础上，本专利技术从起始原料、缩合剂和纯化工艺化等方面进行优化选择，以氯化磷酸胆碱为起始原料，从源头上跳过了传统工艺中苯回流脱水和加酸根脱除钙离子的过程，缩短了工艺流程，避免了1类溶剂残留，减少了固体废弃物的产生；同时选择温和的缩合剂1-丙基磷酸环酐(T3P)进行磷酸胆碱和胞苷酸的缩合，避免了传统酰氯类试剂和中间体的高活性带来的副反应，原料反应更完全，杂质产生更少，产品含量更高。具体而言，本专利技术提供了一种胞二磷胆碱钠或其组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1：将5’-胞苷酸和氯化磷酸胆碱(C5H15ClNO4P)分散于非质子有机溶剂中，加入1-丙基磷酸环酐(T3P)反应，滤除反应液中不溶物，收集滤液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胞二磷胆碱钠或其组合物，其特征在于，包括含量在99.0％以上的胞二磷胆碱钠。/n

【技术特征摘要】
1.一种胞二磷胆碱钠或其组合物，其特征在于，包括含量在99.0％以上的胞二磷胆碱钠。


2.根据权利要求1所述的胞二磷胆碱钠或其组合物，其特征在于，还包括杂质A，

其含量在0.2％以下；和/或，
进一步地，还包括杂质B，

其含量在0.1％以下。


3.根据权利要求1所述的胞二磷胆碱钠或其组合物，其特征在于，还包括杂质C，

其含量在0.1％以下。


4.一种权利要求1-3之一所述胞二磷胆碱钠或其组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1：将5’-胞苷酸和氯化磷酸胆碱分散于非质子有机溶剂中，加入1-丙基磷酸环酐反应，滤除反应液中不溶物，收集滤液；
步骤2：冷却步骤1中的滤液，析出晶体，过滤得到胞二磷胆碱酸；
步骤3：胞二磷胆碱酸与钠碱/盐反应生成胞二磷胆碱钠。


5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述非质子有机溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、乙醚、四氯化碳和丙酮中的一种或组合，优选为乙腈、乙醚或丙酮；
所述钠碱/盐呈...

【专利技术属性】
技术研发人员：马庆双，傅苗青，
申请(专利权)人：广东金城金素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44