用于医学的MPO抑制剂制造技术

本公开涉及MPO抑制剂的新治疗用途和涉及其的治疗方法。

MPO inhibitors for medicine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于医学的MPO抑制剂本说明书涉及用于治疗男性不育的化合物以及治疗男性不育的方法。在本说明书中显然是先前公开的文件的列表或讨论不应被视为承认该文件是现有技术的一部分或是公知常识。在世界范围内，不育影响着大约15％试图生育的育龄夫妇；这粗略地相当于约4850万对夫妇。男性不育是50％的不育问题的影响因素，并且据报道，男性不育在所有病例的约20％-30％中是不育的唯一原因。这些数字可能代表性不足，因为在许多国家中，对男性不育的评估和报告可能被少报。男性不育可由多种病症引起，其中一些是容易鉴定和纠正的，例如导管阻塞和低促性腺素性功能减退症。其他病症是不可逆的，例如病毒性睾丸炎继发的双侧睾丸萎缩。对于那些没有可鉴定原因但在分析中确实表现出异常精液状况的男性(正如许多患者的情况那样)，这种病症被称为特发性男性不育。权威WHO标准定义了精液样品，这些标准是在不育调查中对男性进行评估时常规采用的(表1)。男性因素不育通常被定义为相隔1周和4周收集的两次精液分析中至少一个样品的精子浓度和/或运动性和/或形态的改变。多达90％的男性不育病例是由于精子浓度、形态或功能异常引起的，而没有可鉴定原因；这有时被称为特发性少弱畸精子症。在这个群组中，氧化应激被认为是造成精子损伤的重要因素。图1示意性地显示了氧化应激在男性不育中的作用。氧化应激(OS)反映了活性氧(ROS)与内源性抗氧化剂产生之间的不平衡，并且当存在过量的ROS时，会对细胞和组织造成损害。美国的流行病学数据表明，过量的ROS是造成男性因素不育的主要原因；30％-40％的不育男性在他们的精浆中ROS水平升高。精子特别容易受到OS的侵害，因为它们的细胞膜富含多不饱和脂肪酸(PUFA)，使其易于脂质过氧化。这导致细胞内三磷酸腺苷(ATP)的快速损失，引起轴丝损伤、精子存活率降低和精子形态中段缺陷增加，所有这些都导致精子活动力降低。此外，精子在细胞内抗氧化酶的保护方面存在固有的缺陷，并且与大多数细胞类型不同，精子在DNA损伤检测和修复方面的能力是有限的。表1.WHO精液分析标准ROS是由精子本身和多形核白细胞(PMN)(例如中性粒细胞)产生的，这些多形核白细胞在精子发生过程中与睾丸和附睾内的精子共存，并且通常在源自前列腺和精囊的精浆中发现。PMN可产生和释放的ROS比精子多约1000倍，并且因此可能是特发性男性不育中OS的主要来源。与活化的中性粒细胞共同孵育的精子显示出随着中性粒细胞数量的增加，活动力的浓度相关的降低。中性粒细胞占男性生殖道中发现的PMN总数的约60％，并且在被活化时，产生超氧化物和过氧化氢作为其氧化爆发的一部分。另外，中性粒细胞含有大量的血红素酶髓过氧化物酶(MPO)，其利用产生的过氧化氢以产生次氯酸和其他高反应性氧化剂。这些氧化剂对人体细胞是有害的，并且因此有可能损害精子并改变其存活率和功能。在年轻的健康男性中，精液髓过氧化物酶水平升高与精子浓度降低有关。另外，已经证明髓过氧化物酶在中性粒细胞胞外捕网形成作用(NETosis)期间在中性粒细胞胞外捕网(NET)形成中起着不可或缺的作用。人的精子可以触发从中性粒细胞释放NET，然后NET牢固地附着在精子上，从而将其固定。已显示，用4-氨基苯甲酸酰肼(一种临床前工具MPO抑制剂)处理中性粒细胞可显著减少精子触发的NET形成。据我们所知，迄今为止尚未进行过使用MPO抑制剂来治疗不育男性的研究。对于经历特发性不育的男性，目前的治疗方案始于生活方式建议，例如戒烟、戒酒、优化体重、最大程度地减少睾丸暴露于热和环境毒素。可选择非处方口服维生素和基于抗氧化剂的补充剂。已经进行了多项临床试验以评估这些疗法的有效性。但是，其中许多有效性都是很小的，它们在一起表现出明显的方法和临床异质性，并且总的来说，它们显示出混合的结果。最近的一项荟萃分析得出结论，在不育男性中使用口服抗氧化剂可以改善精子质量和妊娠率。但是，需要对抗氧化剂的个体和组合进行足够强有力的试验，以指导临床实践。如果尽管采取了这些措施，夫妇仍然无法怀孕，则可以使用辅助生殖技术，例如胞浆内精子注射(ICSI)或IVF。这些技术是侵入性的、昂贵并且不是普遍适用的。因此，显然需要用于治疗男性不育、以及尤其是特发性男性不育的新选择。鉴于当前尚未建立疗效的“标签外(off-label)”疗法，这是尤其明显的。本说明书的目的是提供用于治疗男性不育的新疗法。鉴于氧化应激在特发性男性不育中的普遍存在，髓过氧化物酶在中性粒细胞介导的有效的氧化剂的产生中的作用以及显示出MPO在精子触发的中性粒细胞胞外捕网形成作用中的作用的新兴数据，我们认为MPO抑制剂可能作为用于治疗或预防男性不育、以及特别是用于治疗特发性男性不育的治疗剂。因此，在第一方面，本说明书提供了一种髓过氧化物酶(MPO)抑制剂，其用于治疗或预防男性不育。用于使用的MPO抑制剂可用于治疗特发性男性不育。用于使用的MPO抑制剂可预防性地用于由于鉴定到其精液样品中活性氧水平的升高和/或归因于氧化应激继发的精子功能障碍而被鉴定为倾向于患有特发性男性不育的受试者。在第二方面，本说明书提供了一种在有需要的男性患者中治疗或预防不育的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的MPO抑制剂。有需要的男性患者通常将是患有特发性男性不育的患者，或者是被鉴定为倾向于患有特发性男性不育的受试者。在第三方面，本说明书提供了一种髓过氧化物酶抑制剂或其药物上可接受的盐或溶剂化物，其用于制备用于治疗或预防男性不育的药物。在第四方面，本说明书提供了一种包含髓过氧化物酶抑制剂或其药物上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗或预防男性不育，特别是用于特发性男性不育。在第五方面，提供了一种药剂盒，其包含含有髓过氧化物酶抑制剂或其药物上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，以及该药物组合物用于治疗或预防特发性男性不育的使用说明书。在本文和以上描述的优选方面，有需要的男性患者是患有特发性男性不育的患者，或者在预防的情况下，是被鉴定为倾向于患有特发性男性不育的患者。在本文和以上描述的优选方面，男性患者是人。本专利技术还提供了髓过氧化物酶抑制剂在非人类陆地哺乳动物(例如犬科、猫科、牛科、马科、猪科、骆驼科和鹿科中的成员)中用于治疗雄性不育的用途。在以上给出的方面的实施例中，施用用于使用、用于治疗方法、用于制备药物或在药物组合物中提供的髓过氧化物酶抑制剂以抑制精子触发的中性粒细胞胞外捕网形成作用。在此类实施例中，患者可能已经通过分析其精子样品进行了筛选治疗，并且发现表现出氧化应激诱导的对精子的损伤的证据，例如精子计数量/浓度低、精子活动力降低、精子DNA片段化的证据、在特发性男性不育情况下存在不育白细胞精液症或存在高程度的精液中性粒细胞胞外捕网形成作用。在以上给出的方面的实施例中，施用用于使用、用于治疗方法、用于制备药物或在药物组合物中提供的髓过氧化物酶抑制剂以通过抑制活性氧和/或下游活性氧介导的产物的产生来抑制氧化应激。因此，用于使用或用于治疗方法的MPO抑制剂可用于抑制活性氧次卤酸如次氯酸以及其他MPO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种髓过氧化物酶抑制剂，用于治疗或预防男性不育。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170717 US 62/5334481.一种髓过氧化物酶抑制剂，用于治疗或预防男性不育。


2.一种在有需要的男性患者中治疗男性不育的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的MPO抑制剂。


3.一种在鉴定为有需要的男性患者中预防男性不育的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的MPO抑制剂。


4.一种髓过氧化物酶抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于制备用于治疗或预防男性不育的药物。


5.一种包含髓过氧化物酶抑制剂的药物组合物，用于治疗或预防男性不育。


6.根据前述权利要求中任一项所述的使用的髓过氧化物酶抑制剂、治疗或预防方法、或药物组合物，其中所述使用、方法或组合物用于患有特发性男性不育的患者。


7.根据前述权利要求中任一项所述的使用的髓过氧化物酶抑制剂、治疗或预防方法、或药物组合物，其中所述使用、方法或组合物用于人类患者。


8.根据前述权利要求中任一项所述的使用的髓过氧化物酶抑制剂、治疗或预防方法、或药物组合物，其中所述使用、方法或组合物用于非人类陆地哺乳动物。


9.根据前述权利要求中任一项所述的使用的髓过氧化物酶抑制剂、治疗或预防方法、或药物组合物，其中所述使用、方法或组合物用于在特发性男性不育的情况下抑制氧化应激诱导的精子损伤和/或预防精子触发的中性粒细胞胞外捕网形成作用(NETosis)。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：A惠特克，HJ桑加尼，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE