一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种7‑酮‑胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：(1)在N‑羟基衍生物和过渡金属盐的催化下，胆固醇乙酸酯与空气在反应溶剂中发生氧化反应，控制氧化反应的转化率为60～80％，得到氧化反应液；(2)氧化反应液浓缩除去反应溶剂，然后加入浸提溶剂，分离出所述的N‑羟基衍生物，再加入醋酐与有机碱进行脱水反应，反应完成后经过后处理得到所述的7‑酮‑胆固醇乙酸酯产品和胆固醇乙酸酯原料。采用本发明专利技术的制备方法可以降低氧化反应的副产物，提高反应的总收率和7‑酮‑胆固醇乙酸酯产品的纯度。

A preparation method of 7-keto-cholesterol acetate

【技术实现步骤摘要】
一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法
本专利技术涉及精细有机化学合成领域，具体涉及一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法。
技术介绍
7-酮-胆固醇乙酸酯是合成维生素D3的重要中间体，一般以胆固醇乙酸酯为原料，在催化剂NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和引发剂过渡金属离子的双重作用下与空气中的氧气发生氧化反应合成7-酮-胆固醇乙酸酯。本反应是典型的自由基氧化反应，在反应过程中会形成大量的氧化副产物。一般文献、专利介绍的氧化反应收率在80～85％范围内，有大约15～20％的胆固醇乙酸酯形成了副产物。胆固醇乙酸酯的利用率低，原料成本高。由于胆固醇的原料成本占整个维生素D3原料成本的比例超过80％，而氧化反应是整个维生素D3合成反应中收率最低的反应，所以提高氧化反应的收率对降低维生素D3原料成本至关重要。常规工艺的氧化反应需要15～20小时，反应速度随着原料胆固醇乙酸酯含量的降低迅速降低。尤其在后期胆固醇乙酸酯残留小于10％时，往往需要耗费5～10小时反应才能将胆固醇残留降低到1％以内。这样就造成大量的能量浪费，产生了大量的氧化废气。2009年，浙江大学姚臻等与浙江新和成股份有限公司姚祥华等共同申请了专利《7-酮-胆固醇的制备方法》(CN101418030A)，该专利采用N-羟基衍生物为主催化剂，过渡金属盐为助催化剂的双催化剂体系进行胆固醇乙酸酯的氧化反应，该专利技术7-酮-胆固醇乙酸酯的最高收率为85.6％，有14.4％的胆固醇乙酸酯形成了副产物。2016年，厦门金达威集团股份有限公司马瑞达等人申请了专利《一种维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的合成方法》(CN105669813A)，该专利创新性的在反应过程中加入季铵盐作为助催化剂，氧化反应收率得到了明显的提升，最高收率达到93.2％。但该专利技术存在如下问题：1、部分实验批次的转化率不高，残留的胆固醇乙酸酯没有进行有效利用；2、氧化反应采用含THF的混合溶剂，在工业实施中安全隐患大；(3)产物的纯度不够高，即使采用了甲醇结晶，其含量也只能达到95～96％左右。上述的专利基本都是从溶剂、引发剂、催化剂方面进行研究，力求提高反应的选择性及收率。公开号为CN107936077A的中国专利申请公开了一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：在第一溶剂中，在催化剂和引发剂存在下，在超声波作用下，将醋酸胆固醇酯与含氧气体进行氧化反应，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物；然后在第二溶剂中，且在烷基胺和酸酐存在下，醋酸胆固醇酯的氧化产物进行脱水反应得到7-氧代胆固醇醋酸酯。采用该方法得到的7-氧代胆固醇醋酸酯具有较高的含量，不过其收率不够高，可能的原因在于氧化反应时，较多的反应产物转化成了副产物。总之，常规7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法普遍存在如下问题：(1)反应收率或产物含量低，原料成本高；(2)反应时间长，能耗高、废气、废水量大；(3)后处理复杂，溶剂损耗大。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，该制备方法能减少副产物，提高胆固醇乙酸酯氧化反应的总收率，降低维生素D3的原料成本。一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：(1)在N-羟基衍生物和过渡金属盐的催化下，胆固醇乙酸酯与空气在反应溶剂中发生氧化反应，控制氧化反应的转化率为60～80％，得到氧化反应液；(2)氧化反应液浓缩除去反应溶剂，然后加入浸提溶剂，将所述N-羟基衍生物分离，再加入醋酐与有机碱进行脱水反应，得到所述的7-酮-胆固醇乙酸酯。本专利技术通过对比氧化反应不同转化率条件下的选择性数据，提出控制反应在最佳转化率条件下终止反应的方法来提高氧化反应的选择性及反应的总收率，这样也可以将反应系统中胆固醇乙酸酯的浓度控制到高浓度区域，使得反应时间缩短30～50％，减少氧化废气排放量。在后处理过程中将未反应完毕的胆固醇乙酸酯提取出来并套用到下一批进行氧化反应，通过这种方式提高了总的反应收率和产物纯度。由于总收率的提高，也降低了中间体转化时产生的含醋酸与有机碱的废水量。本专利技术的氧化反应，随着反应进行到后期，副反应大幅度增加的原因可能在于：本专利技术的氧化反应是自由基反应，在反应的前期胆固醇乙酸酯的浓度高，在同样的氧气浓度条件下形成目标氧化物的速率大。随着反应的进行，胆固醇乙酸酯的浓度降低，主反应速度变慢，副反应速度升高。所以在反应的后期形成了大量的副产物，通过控制60～80％的转化率可以得到比较高的选择性。当转化率低于60％，选择性可以达到95％以上，但40％的胆固醇乙酸酯需要循环利用，综合成本就偏高了，所以控制转化率60～80％时氧化反应的综合成本最低。作为进一步的优选，步骤(1)中，所述的氧化反应的转化率进行至65～70％时，停止反应。将氧化反应的转化率由正常工艺的99％降低到60～80％，这就存在一个未反应的胆固醇乙酸酯与氧化产物7-酮-胆固醇乙酸酯的分离问题，这也是本专利技术的另一个核心技术点。反应液中存在的物料有：胆固醇乙酸酯、7-酮-胆固醇乙酸酯、氧化中间体、副产物、反应溶剂、N-羟基衍生物(以NHPI为例)等。为将未反应完全的胆固醇乙酸酯分离出来必须根据难易顺序将反应液中的组分一个一个分出。首先，氧化反应溶剂通过蒸馏方法就可以从反应系统中分离出，并且蒸馏的溶剂直接可以套用，所以先用蒸馏方法将反应溶剂蒸馏出反应系统并进行套用；然后，通过优选加入碳原子数小于等于10的烷烃、环烷烃、芳香烃并升温到45～55℃进行溶解；溶解完毕，过滤；滤饼为催化剂NHPI；滤液中加入醋酐与吡啶的混合物将中间体转化为7-酮-胆固醇乙酸酯；加入少量去离子水进行分层，分去下层醋酸与吡啶的水溶液；将上层溶液降温到0～10℃析出白色固体；过滤，滤饼为7-酮-胆固醇乙酸酯；滤液浓缩掉浸提溶剂，浓缩物为胆固醇乙酸酯，作为下一批反应的原料。浸提溶剂的选择在本专利技术中也比较关键，该溶剂首先要对NHPI的溶解度尽可能小，通过一次过滤就能够分离完全，这样能够避免将NHPI带入7-酮-胆固醇乙酸酯或胆固醇乙酸酯中；其次，7-酮-胆固醇乙酸酯在该溶剂中的溶解度随温度变化大，这样通过降温就可以析出固体，过滤后得到纯净的7-酮-胆固醇乙酸酯；最后，胆固醇乙酸酯在该溶剂中的溶解度尽可能大，这样可以最后得到未反应完全的胆固醇乙酸酯。通过优化，采用碳原子数小于等于10的烷烃、环烷烃、芳香烃可以达到满意的效果；进一步优选为石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷中的至少一种。为了防止氧化反应中副反应的增加，氧化反应的温度也不易过高，作为优选，步骤(1)中，氧化反应的温度为30～40℃。作为优选，步骤(1)中，所述的N-羟基衍生物选自N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-2,3-萘二甲酰亚胺、N-羟基-3,4,5,6-四苯基邻苯二甲酰亚胺和3-吡啶甲基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种。作为最优选，所述的N-羟基衍生物为NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)。步骤(1)中，所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)在N-羟基衍生物和过渡金属盐的催化下，胆固醇乙酸酯与空气或氧气在反应溶剂中发生氧化反应，控制氧化反应的转化率为60～80％，得到氧化反应液；/n(2)氧化反应液浓缩除去反应溶剂，然后加入浸提溶剂，分离出所述的N-羟基衍生物，再加入醋酐与有机碱进行脱水反应，反应完成后经过后处理得到所述的7-酮-胆固醇乙酸酯产品和胆固醇乙酸酯原料。/n

【技术特征摘要】
1.一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在N-羟基衍生物和过渡金属盐的催化下，胆固醇乙酸酯与空气或氧气在反应溶剂中发生氧化反应，控制氧化反应的转化率为60～80％，得到氧化反应液；
(2)氧化反应液浓缩除去反应溶剂，然后加入浸提溶剂，分离出所述的N-羟基衍生物，再加入醋酐与有机碱进行脱水反应，反应完成后经过后处理得到所述的7-酮-胆固醇乙酸酯产品和胆固醇乙酸酯原料。


2.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，控制氧化反应的转化率为65～70％。


3.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，氧化反应的温度为30～40℃。


4.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的N-羟基衍生物选自N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-2,3-萘二甲酰亚胺、N-羟基-3,4,5,6-四苯基邻苯二甲酰亚胺和3-吡啶甲基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种；优选为N-羟基邻苯二甲酰亚胺。


5.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的过渡金属盐的阳离子为Fe3+、Cr3+、V3+、Ti2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+中的一种或者多种；
阴离子为Cl-、Br-、F-、PO43-、SO42-、NO3-、CH3COO-、acac-中的一种或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：张谦，石浙秦，章杰军，刘斌，高天驰，吴英，陈发，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，上虞新和成生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33