参与协同结合的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术的特征在于能够例如通过与呈递蛋白(例如，FKBP家族的成员、亲环蛋白家族的成员或PIN1)和靶蛋白(例如，真核靶蛋白，诸如哺乳动物靶蛋白或真菌靶蛋白，或者原核靶蛋白，诸如细菌靶蛋白)结合来调节生物学过程的化合物(例如，大环化合物)。这些化合物结合内源性细胞内呈递蛋白，诸如FKBP或亲环蛋白，并且所得二元复合物选择性地结合并调节细胞内靶蛋白的活性。所述呈递蛋白、所述化合物和所述靶蛋白之间的三方复合物的形成是由蛋白质‑化合物相互作用和蛋白质‑蛋白质相互作用两者驱动的，并且两者都是调节所述靶蛋白的活性所必需的。

Compounds involved in synergistic binding and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】参与协同结合的化合物及其用途
技术介绍
绝大多数小分子药物通过结合靶蛋白上功能上重要的口袋，从而调节所述蛋白的活性来起作用。例如，降胆固醇的药物他汀类结合HMG-CoA还原酶的酶活性位点，从而阻止所述酶与其底物结合。已知许多此类药物/靶相互作用对的事实可能使某些人误认为只要有合理的时间量、精力和资源就可以为大多数(即使不是全部)蛋白质发现小分子调节剂。事实并非如此。目前的估计认为，所有人类蛋白质中只有约10％可以被小分子靶向。目前认为其他90％对小分子药物发现是难以克服或棘手的。此类靶通常被称为“不可成药的(undruggable)”。这些不可成药的靶包括医学上重要的人类蛋白质的大量且在很大程度上未开发的储备库。因此，在发现能够调节此类不可成药的靶的功能的新分子形态方面存在极大的兴趣。
技术实现思路
本专利技术的特征在于能够例如通过与呈递蛋白(例如，FKBP家族的成员、亲环蛋白家族的成员或PIN1)和靶蛋白结合来调节生物学过程的化合物(例如，大环化合物)。在一些实施方案中，所述靶蛋白和/或呈递蛋白是细胞内蛋白。在一些实施方案中，所述靶蛋白和/或呈递蛋白是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含14至40个环原子的大环化合物，所述化合物包含：/n(a)哺乳动物靶蛋白相互作用部分；和/n(b)呈递蛋白结合部分；/n其中所述化合物与呈递蛋白形成特异性结合靶蛋白的复合物，并且在不形成所述复合物的情况下，所述化合物和所述呈递蛋白各自基本上不与所述靶蛋白结合；或者/n所述化合物与呈递蛋白形成复合物，所述复合物以在不形成所述复合物的情况下所述化合物和所述呈递蛋白各自与靶蛋白的亲和力至少5倍大的亲和力与所述靶蛋白结合；/n或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170405 US 62/4819561.一种包含14至40个环原子的大环化合物，所述化合物包含：
(a)哺乳动物靶蛋白相互作用部分；和
(b)呈递蛋白结合部分；
其中所述化合物与呈递蛋白形成特异性结合靶蛋白的复合物，并且在不形成所述复合物的情况下，所述化合物和所述呈递蛋白各自基本上不与所述靶蛋白结合；或者
所述化合物与呈递蛋白形成复合物，所述复合物以在不形成所述复合物的情况下所述化合物和所述呈递蛋白各自与靶蛋白的亲和力至少5倍大的亲和力与所述靶蛋白结合；
或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述呈递蛋白结合部分包含5至20个环原子。


3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由14至17个环原子组成。


4.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由14至20个原子组成。


5.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由21至26个环原子组成。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述呈递蛋白结合部分包括式I的结构：



其中n是0或1；
X1和X3各自独立地是O、S、CR3R4或NR5；
X2是O、S或NR5；
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、羟基、任选取代的氨基、卤素、硫醇、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C2-C6杂炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基，或者R1、R2、R3或R4中的任两个与它们所结合的一个或多个原子一起形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5各自独立地是氢、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C2-C6杂炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基，或者R5和R1、R2、R3或R4中的一个与它们所结合的一个或多个原子一起形成任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。


7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述呈递蛋白结合部分包括式II-IV中的任一种的结构：



其中o和p独立地是0、1或2；
q是0与7之间的整数；
r是0与4之间的整数；
X4和X5各自独立地不存在，或者是CH2、O、S、SO、SO2或NR11；
R6和R7各自独立地是氢、羟基、任选取代的氨基、卤素、硫醇、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C2-C6杂炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基，或者R6和R7与它们所结合的碳原子组合形成C＝O；
R8各自独立地是羟基、任选取代的氨基、卤素、硫醇、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C2-C6杂炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基，或者两个R8组合形成任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
R9和R11独立地是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C2-C6杂炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基；
R10是任选取代的C1-C6烷基；
并且
R12和R13各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、C3-C7碳环基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基和任选取代的C3-C7碳环基C1-C6烷基。


8.如权利要求7所述的化合物，其中所述呈递蛋白结合部分包括式V的结构：



其中R14是氢、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C2-C6杂炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基。


9.如权利要求8所述的化合物，其中所述呈递蛋白结合部分包括式VI或VII的结构：



其中s和t各自独立地是0至7的整数；
X6和X7各自独立地是O、S、SO、SO2或NR19；
R15和R17各自独立地是氢、羟基或任选取代的C1-C6烷基；
R16和R18各自独立地是羟基、任选取代的氨基、卤素、硫醇、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C2-C6杂炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基；
R19是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C6-C10芳基、C3-C7碳环基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基和任选取代的C3-C7碳环基C1-C6烷基；并且
Ar是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。


10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述靶相互作用部分包括式IX的结构：



其中u是1至20的整数；并且
Y各自独立地是任何氨基酸、O、NR、S、S(O)、SO2，或者具有式X-XIII中的任一种的结构：



其中R20各自独立地是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的芳基、C3-C7碳环基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基和任选取代的C3-C7碳环基C1-C6烷基，或者R19与任意R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30组合形成任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基；
R21和R22各自独立地是氢、卤素、任选取代的羟基、任选取代的氨基，或者R20和R21组合形成＝O、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基，或者R21或R22与任意R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30组合形成任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基；
R23、R24、R25和R26各自独立地是氢、羟基，或者R22和R23组合形成＝O，或者R23、R24、R25或R26与任意R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30组合形成任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
R27、R28、R29和R30各自独立地是氢、卤素、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂环基C1-C6烷基，或者R27、R28、R29或R30与任意R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29或R30组合形成任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基。

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【专利技术属性】
技术研发人员：MJ穆尔维希尔，M金，
申请(专利权)人：锐新医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US