2-芳酰胺基取代的噻吩酰亚胺酯类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了2‑芳酰胺基取代的噻吩酰亚胺酯类化合物及其制备方法和用途、其合成方法及其作为抗菌剂在由细菌引起的感染性疾病，特别是由分枝杆菌引起的肺结核(Tuberculosis，TB)中的应用。具体地说，本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其药学可接受的盐以及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，其中R

2-arylamido substituted thiophenimide esters and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
2-芳酰胺基取代的噻吩酰亚胺酯类化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
特别涉及通式(I)所示的2-芳酰胺基取代的噻吩酰亚胺酯类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗和/或预防由结核分枝杆菌引起的感染性疾病中的应用。
技术介绍
结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种慢性致死性疾病，是危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病，结核病与艾滋病一样，成为全世界主要死亡原因之一。据世界卫生组织(WHO)估计(Globaltuberculosisreport2017)，2016年全世界新发结核病数量约为1040万例，其中90％为成年人，65％为男性，10％新发结核病例为艾滋病毒感染者。据估计有130万人死于结核病，还有37.4万艾滋病毒感染者死于结核病。化学治疗是结核病治疗的主要手段。1944年链霉素的使用，开创了抗结核药物治疗的新时代，随着异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的相继出现，使得治疗结核病疗程缩短到6个月，进入了“短程化疗时代”。尽管如此，长期药物联合治疗，使患者产生不良反应，难以坚持规律用药，加之所用药物多诞生于上世纪五六十年代，长期、广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严重，出现多药耐药结核(MDR-TB)、广泛耐药结核(XDR-TB)与全部耐药结核(TDR-TB)。面对耐药结核，需使用价格昂贵且毒性较大的二线甚至三线抗结核药物。因此，研发具有新型骨架、新颖作用机制的抗结核药物以治疗与控制结核病，尤其是耐药结核尤为迫切。抗结核新药需要具有高效力、低毒性以及能够缩短治疗时间等特点。结核分枝杆菌特有的细胞壁具有多层次的结构，这些独特成分的生物合成途径是潜在药物靶标的丰富来源，例如一线药物异烟肼和乙胺丁醇分别作用于霉菌酸和阿拉伯聚糖层的合成，干扰结核分枝杆菌细胞壁的形成。结核分枝杆菌细胞壁外膜的阿拉伯半乳聚糖层及阿拉伯甘露聚糖层的主要组成部分是一种以DPA(decaprenylphosphorylarabinose)为重要前体的阿拉伯糖，研究表明，DPA主要是由DPR(decaprenylphosphorylribose)在DprE1(decaprenylphosphoryl-β-D-ribose2′-epimerase)和DprE2(decaprenylphosphoryl-D-2-ketoerythropentosereductase)的共同作用下差向异构化得到，因此抑制DprE1的活性可阻碍细胞壁的合成最终达到杀灭结核杆菌的目的(Decaprenylphosphorylarabinofuranose,thedonoroftheD-arabinofuranosylresiduesofmycobacterialarabinan,isformedviaatwo-stepepimerizationofdecaprenylphosphorylribose.Journalofbacteriology2005,187(23),8020-8025)。此外，DprE1仅存在于原核生物中，在人体内并不存在，表明DprE1抑制剂对人的毒副作用可能较小，对于需要长期用药治疗的耐药菌感染患者尤其重要。因此，DprE1已成为开发新型抗结核药物非常有前景的靶标，开展靶向DprE1的抗结核新药研究具有重要的应用前景。目前，DprE1抑制剂还没有药物上市，其中共价结合型化合物PBTZ169已进入II期临床的研究，非共价结合型化合物TBA-7371处于I期临床研究阶段。非共价结合型DprE1抑制剂避免了共价结合类抑制剂中硝基可能导致的遗传毒性风险，因而备受关注。TCA1是通过高通量筛选得到的非共价结合型DprE1抑制剂(Identificationofasmallmoleculewithactivityagainstdrug-resistantandpersistenttuberculosis.PNAS2013,110(27),E2510-E2517)，具有较强的体内外抗结核活性，在联合用药中也体现出良好的协同作用，但是该化合物存在代谢不稳定性及对肝药酶的较强抑制作用等缺陷，因此进一步研发抗结核活性强、毒性低、药代性质改善的抗结核新药具有重要的应用价值。鉴于以上情况，本领域仍需研究开发结构新颖、抗结核活性更强，毒副作用更低的非共价结合型DprE1抑制剂作为抗结核药物。TheJournalofAntibiotics杂志于2014年第67卷671–676页公开了化合物297F，该化合物通过作用于FtsZ达到抗结核分枝杆菌的作用。WO2014/190199A12014年11月27日公开了式(IV)所示化合物，用于治疗抗药性和持续性结核病，但该专利未显示式(IV)所示化合物的相关合成方法。对比文件(TheJournalofAntibiotics,2014,67,671–676)中公布了297F针对结核分枝杆菌H37Rv的MIC为4.4μM。对比文件(WO2014/190199A1)并未公布化合物(IV)具体的针对结核分枝杆菌的活性结果。本专利技术参照文献方法(CN105473578A)，合成了化合物TCA1，并且按照本专利设计的合成路线分别合成了化合物297F和化合物IV，并进行了抗结核活性、细胞毒性的测试，以便于作为阳性对照化合物与本专利技术化合物进行比较。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖并具有较强抗结核分枝杆菌活性的2-芳酰胺基取代的噻吩酰亚胺酯类化合物。本专利技术发现，2-芳酰胺基取代的噻吩酰亚胺酯类化合物具有强的抗结核分枝杆菌作用，同时具有低细胞毒作用和低心脏毒性风险，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由结核分枝杆菌引起的肺结核(TB)疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题。本专利技术基于以上发现而得以完成。专利技术概述为此，本专利技术第一方面提供通式(I)表示的化合物及其药学可接受的盐，其中，R1选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；R2、R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；R4、R5独立地选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C9杂环基、或和共同连接的碳原子一起表示取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的C3-C9杂环基；Y选自C＝O、O＝S＝O；所述的C3-C9杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；所述R1、R4或R5中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C10环烷基、C3-C9杂环基的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；上述C1-C6烷基优选C1-C4烷基，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式(I)表示的化合物及其药学可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种由通式(I)表示的化合物及其药学可接受的盐：



其中，
R1选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；
R2、R3独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4、R5独立地选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C9杂环基、或和共同连接的碳原子一起表示取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的C3-C9杂环基；
Y选自C＝O、O＝S＝O；
所述的C3-C9杂环基至少含有一个选自N、O、S中的杂原子；
所述R1、R4或R5中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C10环烷基、C3-C9杂环基的取代基可任选自以下基团：F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷胺基；
式I所示结构化合物不包括：





2.根据权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐，所述的化合物由通式(II)所示，



其中，R1,R2,R3,R4,R5定义同权利要求1。


3.根据权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐，所述的化合物由通式(III)所示，



其中，R1,R2,R3,R4,R5定义同权利要求1；
式III所示结构化合物不包括：





4.根据权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐，
其中，
R1选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基；
R2选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、F、Cl、Br；
R3选自H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、F、Cl、Br、CN、OH、NO2、NH2、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4、R5独立地选自H、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、



或和共同连接的碳原子一起表示为



所述Rx选自F、Cl、Br、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C3...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄海洪，李刚，王鹏旭，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11