一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法，用于改善奥氮平的服药顺应性，属于药物制剂领域。该口溶膜包括药物活性成分和药学适用的辅料，药物活性成分为奥氮平，药学适用的辅料包括：成膜材料，增塑剂和矫味剂；所述的奥氮平口腔速溶膜包含如下重量百分比的组分：奥氮平10～30％，成膜材料40～65％，增塑剂10～30％，矫味剂1～10％；所述成膜材料为聚乙烯醇；所述增塑剂为PEG4000和甘油，二者的重量比为1：0.5～1：1.5。本发明专利技术还公开了奥氮平口腔速溶膜的制备方法。此口溶膜具有良好的外观和机械性能，不需要水送服，可在口腔中快速溶解，口服吸收速度快，从而提高了患者的顺应性。

An olanzapine oral instant film and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体的涉及奥氮平口腔速溶膜及其制备方法。
技术介绍
奥氮平(Olanzapine)，是第二代抗精神病药，能与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合，并具有拮抗作用。拮抗D2受体与治疗精神分裂症的阳性症状有关；拮抗5-HT2A受体与治疗精神分裂症的阴性症状有关。不同于氯氮平，奥氮平不会引发粒性白细胞缺乏症，无迟发性障碍和严重的精神抑制症状产生。口服吸收良好，食物对其吸收速率无影响，口服后5～8小时可达到血浆峰浓度。主要在肝脏代谢，约75％的本品以代谢物的形式从尿中排出。奥氮平为黄色结晶性粉末，在丙酮或三氯甲烷中略溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶。其化学名称为22-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂结构式如下式所示：奥氮平是噻酚苯二氮草类衍生物，由氯氮平的分子结构经改造发展而来，药理作用和氯氮平十分相似，有较强的镇静作用和相对轻微的抗胆碱能作用，对催乳素代谢的影响较少，其最大优点是具有与氯氮平相似或相近的疗效而无临床意义的粒细胞缺乏症的危险性，因此，安全性比氯氮平有明显改善，但长期使用所致体重增加、脂质代谢和糖代谢异常与氯氮平相似。奥氮平由美国礼来公司(EliLillyandCompany)首先研制合成，1996年9月奥氮平片(商品名：ZYPREXA)被美国FDA批准上市后，销售额持续增长，成为全球最畅销的抗精神病药物之一。但由于普通片必须在胃中崩解溶出才能开始释放药物，起效较慢，且服用不方便，精神病患者的依从性较差，一定程度上影响了疗效，为解决这个问题，礼来2000年4月在FDA上市了奥氮平口腔崩解片(商品名：ZYPREXAZYDIS)，该剂型可快速在口腔中崩解溶出，吸收速度快，一定程度上解决了患者顺应性的问题。但该剂型的制备工艺为冷冻干燥，冻干工艺需要特殊设备，且生产周期较长，成本高，冻干片还存在易吸潮，易碎的缺点，影响了该制剂的应用。口腔速溶膜，又称为口腔溶解膜剂、口腔分散膜剂、口腔速溶薄膜剂、口腔速解溶膜，是一种新的药物传递系统，指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或粘膜使用，其大小、形状、厚度类似于邮票，将其置于舌上，无需喝水即可在唾液中快速溶解、释放药物。2015版中国药典对膜剂的定义为药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或粘膜使用。药典收载了复方炔诺酮膜和克霉唑药膜等膜剂。2001年，原辉瑞公司旗下的美国口腔护理品牌李施德林推出了口气清新膜被当年美国时代杂志评为最佳专利技术。在随后的2003～2007年，美国和加拿大推出了50多种口腔膜剂产品，主要集中在OTC和保健品市场。美国FDA评价该剂型为“传统口服剂型中不可取代的新剂型”。2006年，日本上市了第一个口溶膜剂处方药-伏格列波糖口腔溶解膜。2010年，美国和欧洲分别上市第一个处方药膜昂丹司琼膜(和)。目前，国际上已上市20多种口腔溶解膜剂处方药，包括利培酮、多奈哌齐、西地那非等。随着技术的更新和辅料的发展，越来越多的制药公司开始关注口腔膜剂的发展和应用。口溶膜剂具有如下优势：对患者：给药方便，不需饮水即可服用，没有堵塞喉咙的危险；与滴剂、糖浆剂等液体制剂相比，剂量准确、质量稳定；尤其适合儿童患者、精神障碍患者、老年患者及急救服用。对企业：口溶膜剂生产工艺简单，无粉末飞扬；成膜材料用量少，易于自动化和无菌生产；体积小，重量轻，便于携带、运输和贮存。聚乙烯醇(PVA)是一种极安全的高分子有机物，对人体无毒，无副作用，具有良好的生物相容性，尤其在医疗中的如其水性凝胶在眼科、伤口敷料和人工关节方面有广泛应用，同时聚乙烯醇薄膜在药用膜，人工肾膜等方面也有使用。其安全性可以从用于伤口皮肤修复和眼部滴眼液产品可见一斑。其中一些型号也常被用在化妆品中的面膜、洁面膏、化妆水及乳液中，是一种常用的安全性成膜剂。PVA具有如下优良性质：水溶性好，水温越高，溶解度越大，几乎不溶于有机溶剂；成膜性好，易成膜，其膜的机械性能优良，膜的拉伸强度随聚合度、醇解度升高而增强；热稳定性好，在140℃以下不发生任何变化。专利CN102920683公开了一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法，保护了聚氧乙烯作为成膜材料。然而，采用该高分子材料做成膜材料时，发现膜剂在裁剪分割过程中容易发生形变和断裂；且聚氧乙烯的典型玻璃转化温度范围为65℃～67℃，不具有理想的热稳定性，其在工业生产的制备和贮存过程中存在如下问题：膜剂制备过程中溶剂的干燥较为困难；膜剂的贮存温度不能过高，过高的放置温度容易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对膜剂在口腔中的溶解产生影响。专利CN104013602公开了一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法，先把奥氮平制成固体分散体、包合物、胶束、脂质体等新剂型，再加入成膜材料和其他辅料制备奥氮平口溶膜。然而，其所采用的固体分散体、包合物、胶束、脂质体等新剂型的工艺难度较大，对设备的要求也较高，所用到的辅料成本也较大，并且，先制备新剂型，再冻干，再制备成口溶膜的工艺更加复杂，大大增加了生产成本。专利CN104546807公开了一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法，保护了明胶作为成膜材料，并且将奥氮平的比例提高至35％以上，同时将成膜材料比例下降至40％以下。然而，采用明胶作为成膜材料或者将成膜材料比例下降至40％以下，发现制备得到的膜剂外观均匀性较差，不够光滑，且抗拉强度较低、易折断，膜剂的柔韧性较差，从而不利于生产、运输和使用。因此，临床上急需一种奥氮平口腔速溶膜，同时具备良好外观和机械性能，并且达到口服吸收速度快，药效发挥快的要求，以更好的满足精神病患者的需要。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种良好外观和机械性能、在口腔中迅速溶解、口服吸收快、药效发挥快的奥氮平口腔速溶膜。本专利技术的奥氮平口腔速溶膜含有奥氮平、成膜材料、增塑剂和矫味剂。本专利技术奥氮平口腔速溶膜中奥氮平占膜剂总重10％～30％，成膜材料40～65％，增塑剂10～30％，矫味剂1～10％；所述成膜材料为聚乙烯醇；所述增塑剂为PEG4000和甘油，二者的重量比为1:0.5～1:1.5。本专利技术的奥氮平口腔速溶膜，所述成膜材料聚乙烯醇的重量百分比优选为47％～57％。本专利技术的奥氮平口腔速溶膜，所述增塑剂的重量百分比优选为20～30％。本专利技术的奥氮平口腔速溶膜，所述增塑剂PEG4000和甘油的重量比优选为1:1。本专利技术的奥氮平口腔速溶膜，所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、糖精钠、木糖醇、山梨醇、柠檬香精、草莓香精中的一种或几种，其中优选三氯蔗糖和草莓香精。本专利技术的奥氮平口腔速溶膜可采用如下步骤制备：(1)将水加热至70～80℃70～80℃，加入聚乙烯醇搅拌使其溶解，冷却至室温后，滴加甘油搅拌均匀；(2)将PEG4000和矫味剂依次加入，充分搅拌溶解；(3)加入奥氮平原料药，搅拌过夜使其分散均匀；(4)加入乙醇超声，置本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，(1)所述的奥氮平口腔速溶膜包含如下重量百分比的组分：奥氮平10～30％，成膜材料40～65％，增塑剂10～30％，矫味剂1～10％；(2)所述成膜材料为聚乙烯醇；(3)所述增塑剂为PEG4000和甘油，二者的重量比为1:0.5～1:1.5。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，(1)所述的奥氮平口腔速溶膜包含如下重量百分比的组分：奥氮平10～30％，成膜材料40～65％，增塑剂10～30％，矫味剂1～10％；(2)所述成膜材料为聚乙烯醇；(3)所述增塑剂为PEG4000和甘油，二者的重量比为1:0.5～1:1.5。


2.如权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，所述成膜材料聚乙烯醇的重量百分比为47～57％。


3.如权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，所述增塑剂的重量百分比为20～30％。


4.如权利要求1所述的奥氮平口腔速溶膜，其特征在于，所述增塑剂中PEG4000和甘油的比例为1：1。

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【专利技术属性】
技术研发人员：尹来生，陈金脱，朱春莉，董阳雨，
申请(专利权)人：南京康川济医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32