公开了包括向患有或有风险患上时钟受控失调(例如代谢综合症或其组成症状)的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮的组合物的方法。公开了包括向患有或有风险患上睡眠障碍；老化；和/或患有或有风险患上心境障碍的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮的组合物的方法。多甲氧基黄酮可以是川陈皮素和/或橘皮素。所述组合物还可以包含其他化合物，例如烟酰胺核苷和/或紫檀芪，和/或预期改善代谢综合征、睡眠障碍、心境障碍、老化、心血管疾病、免疫失调、神经退行性疾病和/或癌症中的一种或多种症状的其他化合物。
Application of polymethoxyflavone in improving circadian rhythm disorder
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多甲氧基黄酮在改善昼夜节律失调的用途政府支持条款本专利技术是在美国卫生部授予的批准号AG045828和GM114424的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本公开一般涉及哺乳动物健康领域。更具体地，它涉及多甲氧基黄酮在改善昼夜节律失调的用途。
技术介绍
事实上，地球上所有生物体都已经进化出一种内在的计时系统-昼夜节律时钟(circadianclock)，以预测和利用日常环境变化。在哺乳动物中，时钟系统是分层组织的，中枢起搏器在下丘脑视交叉上核(SCN)中协调外周组织时钟以执行生理功能(Takahashi等，2008)。细胞自主分子振荡器是时钟系统的基本组分，由互锁反馈回路组成(Dibner等，2010)。由阳性(转录激活因子CLOCK/BMAL1或NPAS2/BMAL1)和阴性(PER1/2和CRY1/2)臂组成的核心回路负责产生分子节律，而竞争性核受体REV-ERB和ROR调控Bmal1表达以赋予节奏稳定性和稳健性(ZhangandKay，2010)。分子振荡器通过转录和转录后机制在整个昼夜循环中驱动组织特异性基因表达(Koike等，2012；Zhang等，2014)。由时钟系统严格调控的基本过程是新陈代谢(Asher和Schibler，2011；Bass和Takahashi，2010；Gerhart-Hines和Lazar，2015；Green等，2008；Rutter等，2002)，正如代谢物(Eckel-Mahan等，2012)和代谢基因表达(Yang等，2006；Zhang等，2014)广泛地展示了昼夜节律振荡。在人类中，已显示昼夜节律错位引起代谢紊乱，例如葡萄糖不耐受和高脂血症(Roenneberg等，2012；Scheer等，2009)。遗传研究还揭示了时钟受破坏的小鼠的重叠代谢缺陷(Green等，2008)。例如，已经发现具有显性阴性等位基因的昼夜小鼠突变体ClockΔ19/Δ19(Vitaterna等1994；King等1997)表现出一系列代谢失调，包括肥胖、高脂血症、肝脂肪变性、高血糖症、低胰岛素血症和呼吸解偶联(Marcheva等，2010；Shi等，2013；Turek等，2005)。最近的研究探索了直接操纵昼夜节律以改善代谢综合征的策略(Antoch和Kondratov，2013；Chen等，2013；Farrow等，2012；Schroeder和Colwell，2013)。例如，高脂肪饮食(HFD)的限时摄入显示保护小鼠免受代谢疾病的侵害(Hatori等，2012)。在夜间特异性HFD方案中，时钟的振荡幅度和代谢基因表达显著增强，表明在活动期间，通过时钟相关途径的协同作用，身体可以最好地消耗进入的营养物。为了规避行为干预中固有的依从性问题，还研究了涉及时钟调节小分子的药理学方法(Chang等，2015；Chen等，2012，2013；Hirota等，2012；Isojima等，2009；Meng等，2010；Solt等，2012；Wallach和Kramer，2015)。例如，作用于REV-ERB核受体的小分子激动剂显示出有益的代谢作用(Solt等，2012)，表明调节化合物可通过时钟组分或时钟相关机制改善代谢。本专利技术人先前使用具有高度稳健节律的报告细胞在高通量化学筛选中鉴定了几种时钟振幅增强小分子(CEM)(Chen等人，2012,2013)。当应用于培养的杂合ClockΔ19/+PER2::Luc报告细胞时，在其中，报告基因节律以相对于野生型(WT)Clock+/+细胞较弱的振幅(约三分之一)振荡，这些CEM能够将报告基因节奏振幅恢复至接近正常水平。然而，仍需要时钟振幅增强小分子(CEM)，包括可证明在体内哺乳动物模型中改善代谢失调的一种或多种症状的CEM。
技术实现思路
在一个实施例中，本公开涉及一种方法，该方法包括向患有或有风险患上代谢综合征或其组成症状的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮(polymethoxylatedflavone)的组合物。在一个实施例中，本公开涉及一种方法，该方法包括向患有或有风险患上睡眠障碍的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮的组合物。在一个实施例中，本公开涉及一种方法，该方法包括向患有老化的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮的组合物。在一个实施例中，本公开涉及一种方法，该方法包括向患有或有风险患上心境障碍的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮的组合物。多甲氧基黄酮，例如川陈皮素(nobiletin)和橘皮素(tangeretin)，是时钟振幅增强小分子(CEM)，如本专利技术人所证实，其改善体内哺乳动物模型中代谢综合征的一种或多种症状。多甲氧基黄酮，例如川陈皮素和橘皮素，可以改善慢性疾病的一种或多种症状，这种疾病可以由哺乳动物昼夜节律的破坏而引起或加剧，包括但不限于心血管疾病、免疫失调、神经退行性疾病和癌症。附图说明以下附图形成本说明书的一部分，并且被包括以进一步说明本公开的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个，结合在本文呈现的具体实施例的详细描述，可以更好地理解本专利技术。图1A呈现了川陈皮素的化学结构。图1B显示了NIH临床库(左)和MicrosourceSpectrum库(右)中的川陈皮素对PER2::LucClockΔ19/+报告基因节律的增强。图1C显示了川陈皮素对来自PER2rLucSV细胞的报告基因节律的剂量依赖性影响(左)和对川陈皮素剂量的振幅应答的量化(右)。图1D显示，川陈皮素不能挽救PER2::LucClockΔ19/Δ19成纤维细胞中的报道基因节律。图1E显示了川陈皮素在来自PER2::LucWT(左)和PER2::LucClockΔ19/+(右)报告小鼠的垂体外植体中的时钟增强作用。图1F显示了说明溶媒或川陈皮素在用RC喂饲的WT小鼠中对昼夜行为的影响的活动变化图(n＝5)(左)。总结了指出的基因型在L：D(12小时光照，12小时黑暗)或D：D(恒定黑暗)的12-14天期间的滚轮活动的平均波浪图(n＝5)(中)；以及指出的基因型在L：D或D：D条件下的每日总滚轮活动(n＝5)(右)。图2A显示了橘皮素的结构。图2B显示了将橘皮素鉴定为时钟增强分子。首先用Fsk刺激完全汇合的PER2::LUCClockΔ19/+报告细胞1小时，然后将化合物添加到板中。在EnVision酶标仪中记录4天内的报告基因发光。图2C显示了NOB在包括来自PER2::LucWT报告小鼠的肺(顶)和肝(底)外植体的外周组织中的时钟增强作用。该图代表至少三个实验。图2D显示，NOB并未增强来自PER2::LucWT报告小鼠的SCN外植体中的报告基因节律。培养(第0天)7天后更换培养基。在指定时间(虚线)给予DMSO或NOB。比较给予NOB前后的节律，未观察到NOB引起的振幅增强。图2E显示了通过实时qPCR分析的用福司柯林(Forskolin)预处理1小时的PER本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种方法，包括：/n向患有或有风险患上代谢综合征或其组成症状的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮的组合物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170307 US 62/468,2271.一种方法，包括：
向患有或有风险患上代谢综合征或其组成症状的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，至少一种多甲氧基黄酮具有式I：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为–H或–OCH3，前提是R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个为–OCH3。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，至少一种多甲氧基黄酮选自由川陈皮素、橘皮素和两者组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，以20mg多甲氧基黄酮/kg哺乳动物体重至2000mg多甲氧基黄酮/kg哺乳动物体重的剂量，和每天两次至每周一次持续至少一个星期的速率给药。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，以200mg多甲氧基黄酮/kg哺乳动物体重的剂量，每两天一次并持续至少十天的速率给药。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，通过口服途径给药。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述组合物的形式选自由液体、片剂、胶囊、囊片和可溶性粉末组成的组。
8.一种方法，包括：
向患有或有风险患上睡眠障碍的哺乳动物给予包含至少一种多甲氧基黄酮的组合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，至少一种多甲氧基黄酮具有式I：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为–H或–OCH3，前提是R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少两个为–OCH3。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，至少一种多甲氧基黄酮选自由川陈皮素、橘皮素和两者组成的组。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，以20mg多甲氧基黄...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈铮，SH·柳，J·S·高桥，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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