稳定的抗体制剂制造技术

本发明专利技术提供稳定的药物制剂，其包含特异性结合人程序性死亡‑1蛋白(PD‑1)的人抗体。在某些实施方案中，除抗PD‑1抗体外，所述制剂还含有缓冲剂、氨基酸、非离子表面活性剂和糖。本发明专利技术的药物制剂在应激和储存后表现出相当程度的抗体稳定性。

Stable antibody preparation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的抗体制剂本申请作为PCT国际专利申请于2018年3月23日提交，并要求2017年4月6日提交的美国临时专利申请号62/482,270的优先权，其公开内容通过整体引用在此作为参考。
本专利技术涉及治疗性抗体制剂的领域。更具体地，本专利技术涉及药物制剂的领域，所述药物制剂包含特异性结合人程序性死亡-1(PD-1)蛋白的人抗体。
技术介绍
治疗性大分子(例如抗体)必须以如下方式配制，即不仅使分子适于向患者施用，而且还在储存和随后使用期间保持其稳定性。例如，液体溶液中的治疗性抗体易于降解、聚集或不希望的化学修饰，除非适当地配制溶液。抗体在液体制剂中的稳定性不仅取决于制剂中使用的赋形剂的种类，还取决于赋形剂相对于彼此的量和比例。此外，在制备液体抗体制剂时必须考虑除稳定性之外的其他因素。这些额外的考虑因素的实例包括溶液的粘度和给定制剂可以容纳的抗体浓度，以及制剂的视觉质量或吸引力。因此，当配制治疗性抗体时，必须非常小心地得到这样的制剂，其保持稳定、含有足够的抗体浓度、并且具有合适的粘度以及使制剂能够方便地施用给患者的其他性质。人程序性死亡-1蛋白(PD-1)的抗体是需要适当制剂的治疗相关大分子的一个实例。抗PD-1抗体在临床上可用于治疗癌症(例如，肺癌、黑素瘤和脑癌)和病毒感染和自身免疫性疾病。示例性抗PD-1抗体尤其描述于美国专利/公开号7101550、7595048、7488802、7563869、8008449、8168757、8216996、20110008369、20130017199、20130022595，以及WO2006121168、WO2009114335、WO2012145493、WO2013014668、WO2009101611、EP2262837和EP2504028中。US20140234296描述了抗PD-1抗体的冻干制剂。尽管抗PD-1抗体是已知的，但本领域仍需要足够稳定且适于施用给患者的包含抗PD-1抗体的新型药物制剂。
技术实现思路
本专利技术通过提供包含特异性结合人程序性死亡-1蛋白(PD-1)的人抗体的稳定药物制剂来满足上述需要。在一个方面，提供了低粘度的稳定液体药物制剂，其包含：(i)特异性结合人程序性死亡蛋白(PD-1)的人抗体；(ii)缓冲剂；(iii)有机助溶剂；(iv)稳定剂；(v)粘度调节剂。在各种实施方案中，抗体以约5±0.75mg/mL至约250±37.5mg/mL的浓度提供。在一个实施方案中，抗体以12.5mg/mL±1.85mg/mL、或约12.5mg/mL的浓度提供。在一个实施方案中，抗体以25mg/mL±3.75mg/mL、或约25mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，抗体以50mg/mL±7.5mg/mL、或约50mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，抗体以100mg/mL±15mg/mL、或约100mg/mL的浓度提供。在一个实施方案中，抗体以150mg/mL±22.5mg/mL、或约150mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，抗体以175mg/mL±26.25mg/mL、或约175mg/mL的浓度提供。在另一个实施方案中，抗体以200mg/mL±30mg/mL、或约200mg/mL的浓度提供。在某些实施方案中，所述制剂包含美国专利申请公开号：20150203579中公开的抗PD-1抗体中的任一种，该美国专利申请以其整体并入本文。在某些实施方案中，抗PD-1抗体包含(a)重链可变区(HCVR)，其包含重链互补决定区1、2和3(HCDR1-HCDR2-HCDR3)，每个重链互补决定区分别包含SEQIDNO：3、SEQIDNO：4和SEQIDNO：5的序列；和(b)轻链可变区(LCVR)，其包含轻链互补决定区1、2和3(LCDR1-LCDR2-LCDR3)，每个轻链互补决定区分别包含SEQIDNO：6、SEQIDNO：7和SEQIDNO：8的序列。在一个实施方案中，抗体包含HCVR和LCVR，所述HCVR包含SEQIDNO：1的氨基酸序列，所述LCVR包含SEQIDNO：2的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO：9的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO：10的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO：11的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO：10的氨基酸序列。在一个实施方案中，抗体包含重链和轻链，所述重链包含选自SEQIDNO：9和11的氨基酸序列；所述轻链包含SEQIDNO：10的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，抗体包含与SEQIDNO：1具有90％序列同一性的HCVR。在一个实施方案中，抗体包含与SEQIDNO：2具有90％序列的LCVR。在一个实施方案中，抗体包含与SEQIDNO：1具有90％序列同一性的HCVR和与SEQIDNO：2具有90％序列同一性的LCVR。在一个实施方案中，液体制剂的pH为pH6.0±0.5、pH6.0±0.4、pH6.0±0.3、pH6.0±0.2、pH6.0±0.1、pH6.0±0.05、pH6.0±0.01、或pH6.0。在一个实施方案中，液体制剂的pH为约pH6.0±0.3。在一个实施方案中，缓冲剂包含组氨酸。在某些实施方案中，组氨酸缓冲剂的浓度为5mM±1mM至50mM±10mM，优选5mM±1mM至25mM±5mM。在一个实施方案中，组氨酸缓冲剂的浓度为10mM±2mM或约10mM。在一个实施方案中，组氨酸缓冲剂的浓度为20mM±4mM或约20mM。在一个实施方案中，组氨酸缓冲剂的浓度为40nM±8mM或约40nM。在某些实施方案中，组氨酸缓冲剂包含L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水合物。在一个实施方案中，L-组氨酸的浓度为2mM±0.4mM至25mM±5mM，优选4mM±0.8mM至20mM±4mM。在一个实施方案中，L-组氨酸单盐酸盐一水合物的浓度为2mM±0.4mM至25mM±5mM，优选4mM±0.8mM至20mM±4mM。在一个实施方案中，缓冲剂包含浓度为4.8mM±0.96mM的L-组氨酸和浓度为5.2mM±1.04mM的L-组氨酸单盐酸盐一水合物。在一个实施方案中，缓冲剂包含浓度为10mM±2mM的组氨酸，其中组氨酸包含浓度为4.8mM±0.96mM的L-组氨酸和浓度为5.2mM±1.04mM的L-组氨酸单盐酸盐一水合物。在某些实施方案中，有机助溶剂是含有聚氧乙烯部分的非离子聚合物。在一个实施方案中，有机溶剂是表面活性剂。在一些实施方案中，有机助溶剂是聚山梨醇酯、泊洛沙姆188和聚乙二醇3350中的任何一种或多种。在一个实施方案中，有机助溶剂是聚山梨醇酯80。在一个实施方案中，有机助溶剂是聚山梨醇酯20。在一个实施方案中，有机助溶剂的浓度为约0.01％±0.005％至约1％±0.5％“重量/体积”或“w/v”，其中，例如，0.1g/ml＝10％，0.01g/ml＝1％。在某些实施方案中，有机溶剂是浓度为0.05％±0.025％至0.5％±0.25％(w/v本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种液体药物制剂，其包含：/n(a)特异性结合人程序性死亡-1(PD-1)的抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO：1的重链可变区(HCVR)中包含的三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和SEQ ID NO：2的轻链可变区(LCVR)中包含的三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)；/n(b)包含组氨酸的缓冲剂；/n(c)包含聚山梨醇酯的有机溶剂；/n(d)包含糖的稳定剂；和/n(e)包含氨基酸的粘度调节剂；/n其中制剂具有6.0±0.3的pH。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170406 US 62/482,2701.一种液体药物制剂，其包含：
(a)特异性结合人程序性死亡-1(PD-1)的抗体，其中所述抗体包含SEQIDNO：1的重链可变区(HCVR)中包含的三个重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)和SEQIDNO：2的轻链可变区(LCVR)中包含的三个轻链CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)；
(b)包含组氨酸的缓冲剂；
(c)包含聚山梨醇酯的有机溶剂；
(d)包含糖的稳定剂；和
(e)包含氨基酸的粘度调节剂；
其中制剂具有6.0±0.3的pH。


2.如权利要求1所述的药物制剂，其中抗体浓度为5mg/mL±0.75mg/mL至250mg/mL±37.5mg/mL。


3.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述抗体浓度为25mg/mL±3.75mg/mL。


4.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述抗体浓度为50mg/mL±7.5mg/mL。


5.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述抗体浓度为150mg/mL±22.5mg/mL。


6.如权利要求2所述的药物制剂，其中所述抗体浓度为175mg/mL±26.25mg/mL。


7.如权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中组氨酸缓冲剂浓度为5mM±1mM至20mM±4mM。


8.如权利要求7所述的药物制剂，其中组氨酸缓冲剂浓度为10mM±2mM。


9.如权利要求7或8所述的药物制剂，其中组氨酸缓冲剂包含L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水合物。


10.如权利要求9所述的药物制剂，其中L-组氨酸浓度为4.8mM±0.96mM，L-组氨酸单盐酸盐一水合物浓度为5.2mM±1.04mM。


11.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其中聚山梨醇酯浓度为0.01％±0.005％至0.5％±0.25％w/v。


12.如权利要求11所述的药物制剂，其中聚山梨醇酯浓度为0.1％±0.05％w/v。


13.如权利要求11所述的药物制剂，其中聚山梨醇酯浓度为0.2％±0.1％w/v。


14.如权利要求11-13中任一项所述的药物制剂，其中有机溶剂是聚山梨醇酯80。


15.如权利要求1-14中任一项所述的药物制剂，其中稳定剂是蔗糖，并且蔗糖浓度为0％至20％±4％w/v。


16.如权利要求15所述的药物制剂，其中蔗糖浓度为1％±0.2％至10％±2％w/v。


17.如权利要求16所述的药物制剂，其中蔗糖浓度为5％±1％w/v。


18.如权利要求17所述的药物制剂，其中粘度调节剂是脯氨酸。


19.如权利要求18所述的药物制剂，其中脯氨酸浓度为0至5％±1％w/v。


20.如权利要求19所述的药物制剂，其中脯氨酸浓度为1.5％±0.3％w/v。


21.如权利要求18所述的药物制剂，其包含：
(a)175mg/mL±26.25mg/mL抗体，
(b)5mM±1mM至20mM±4mM组氨酸缓冲剂，
(c)0.1％±0.05％至0.5％±0.25％w/v聚山梨醇酯，
(d)1％±0.2％至10％±2％w/v蔗糖，和
(e)1％±0.2％至5％±1％w/v脯氨酸；
pH为6.0±0.3。


22.如权利要求21所述的药物制剂，其包含：
(a)175mg/mL±26.25mg/mL抗体，
(b)10mM±2mM组氨酸缓冲剂，
(c)0.2％±0.1％w/v聚山梨醇酯，
(d)5％±1％w/v蔗糖，和
(e)1.5％±0.3％w/v脯氨酸；
pH为6.0±0.3。


23.如权利要求22所述的药物制剂，其包含：
(a)175mg/mL±26.25mg/mL抗体，
(b)4.8mM±0.96mML-组氨酸，
(c)5.2mM±1.04mML-组氨酸单盐酸盐一水合物，
(d)0.2％±0.1％w/v聚山梨醇酯，
(e)5％±1％w/v蔗糖，和
(f)1.5％±0.3％w/v脯氨酸；
pH为6.0±0.3。


24.如权利要求18所述的药物制剂，其包含：
(a)150mg/mL±22.5mg/mL抗体，
(b)5mM±1mM至20mM±4mM组氨酸缓冲剂，
(c)0.1％±0.05％至0.5％±0.25％w/v聚山梨醇酯，
(d)1％±0.2％至10％±2％w/v蔗糖，和
(e)1％±0.2％至5％±1％w/v脯氨酸；
pH为6.0±0.3。


25.如权利要求24所述的药物制剂，其包含：
(a)150mg/mL±22.5mg/mL抗体，
(b)10mM±2mM组氨酸缓冲剂，
(c)0.2％±0.1％w/v聚山梨醇酯，
(d)5％±1％w/v蔗糖，和
(e)1.5％±0.3％w/v脯氨酸，
pH为6.0±0.3。


26.如权利要求25所述的药物制剂，其包含：
(a)150mg/mL±22.5mg/mL抗体，
(b)4.8mM±0.96mML-组氨酸，
(c)5.2mM±1.04mML-组氨酸单盐酸盐一水合物，
(d)0.2％±0.1％w/v聚山梨醇酯，
(e)5％±1％w/v蔗糖，和
(f)1.5％±0.3％w/v脯氨酸；
pH为6.0±0.3。


27.如权利要求18所述的药物制剂，其包含：
(a)50mg/mL±7.5mg/mL抗体，
(b)5mM±1mM至20mM±4mM组氨酸缓冲剂，
(c)0.1％±0.05％至0.5％±0.25％w/v聚山梨醇酯，
(d)1％±0.2％至10％±2％w/v蔗糖，和
(e)1％±0.2％至5％±1％w/v脯氨酸，
pH为6.0±0.3。


28.如权利要求27所述的药物制剂，其包含：
(a)50mg/mL±7.5mg/mL抗体，
(b)10mM±2mM组氨酸缓冲剂，
(c)0.2％±0.1％w/v聚山梨醇酯，
(d)5％±1％w/v蔗糖，和
(e)1.5％±0.3％w/v脯氨酸，
pH为6.0±0.3。


29.如权利要求28所述的药物制剂，其包含
(a)50mg/mL±7.5mg/mL抗体，
(b)4.8mM±0.96mML-组氨酸，
(c)5.2mM±1.04mML-组氨酸单盐酸盐一水合物，
(d)0.2％±0.1％w/v聚山梨醇酯，
(e)5％±1％w/v蔗糖，和
(f)1.5％±0.3％w/v脯氨酸；
pH为6.0±0.3。


30.如权利要求18所述的药物制剂，其包含：
(a)25mg/mL±3.75mg/mL抗体，
(b)5mM±1mM至20mM±4mM组氨酸缓冲剂，
(c)0.1％±0.05％至0.5％±0.25％w/v聚山梨醇酯，
(d)1％±0.2％至10％±2％w/v蔗糖，和
(e)1％±0.2％至5％±1％w/v脯氨酸，
pH为6.0±0.3。


31.如权利要求30所述的药物制剂，其包含：
(a)25mg/mL±3.75mg/mL抗体，
(b)10mM±2mM组氨酸缓冲剂，
(c)0.2％±0.1％w/v聚山梨醇酯，
(d)5％±1％w/v蔗糖，和
(e)1.5％±0.3％w/v脯氨酸，
pH为6.0±0.3。


32.如权利要求31所述的药物制剂，其包含：
(a)25mg/mL±3.75mg/mL抗体，
(b)4.8mM±0.96mML-组氨酸，
(c)5.2mM±1.04mML-组氨酸单盐酸盐一水合物，
(d)0.2％±0.1％w/v聚山梨醇酯，
(e)5％±1％w/v蔗糖，和
(f)1.5％±0.3％w/v脯氨酸；
pH为6.0±0.3。


33.如权利要求1-32中任一项所述的药物制剂，其中所述制剂具有小于20cP的粘度。


34.如权利要求1-33中任一项所述的药物制剂，其中在45℃下28天后，至少90％的抗体具有天然构象。


35.如权利要求1-34中任一项所述的药物制剂，其中在45℃下28天后，至少35％的抗体是抗体的主电荷变体...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q·胡，D·刘，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US