抗沉淀的小分子药物制剂制造技术

本发明专利技术的实施方案涉及当以高度浓缩的制剂施用时提供解决注射部位小分子(例如安定)沉淀问题的制剂。在某些方面，制剂在非水性制剂中包含至少一种表面活性剂，其防止小分子沉淀并通过增强进入体循环的吸收来改善药物的生物利用度。

Antiprecipitation small molecule pharmaceutical preparations

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗沉淀的小分子药物制剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月2日提交的序列号为62/514474的美国专利申请的优先权，该申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
A.
本专利技术总体上涉及药物制剂，更具体地，涉及具有改善的溶解度、稳定性和生物利用度的小分子药物的治疗制剂，以及使用这种药物制剂治疗各种疾病、病症和障碍的方法。B.相关技术说明尽管许多小分子药物可口服生物利用，但在药物口服生物利用度不足、患者不能口服药物或需要更快开始药物作用的情况也使用肠胃外注射。例如，用于癫痫发作紧急治疗的苯二氮类药物、用于过敏反应的儿茶酚胺类药物和用于偏头痛治疗的“曲坦类药物”的施用代表了口服施用并不有效或不可取的情况，因此，这些药物必须通过非口服途径施用，通常是肠胃外施用。制备含有小分子药物的制剂的标准惯例是开发用于肠胃外注射的水溶液。主要原因是人体的大部分由水构成，包括作为水环境的血浆。因此，施用与药物预期到达的环境所相容的药物制剂是自然趋势。然而，几种小分子药物在这样的水性环境中溶解度有限且稳定性差。通过在制剂中包括助溶剂和/或稳定剂以更有效地在水溶液中溶解和稳定小分子药物，至少部分地解决了该问题。通过安定可以看到肠胃外注射小分子药物相关的一些困难的一个例子。这种用于癫痫发作紧急治疗的药物因其水溶性差而发展受限。因此，当前可用的紧急治疗由直肠凝胶组成。还尝试开发基于水性制剂和助溶剂的大剂量(最多3mL)肌内注射剂(由于安定的溶解度较低，因此需要更大的剂量)。然而，由于难以向痉挛性患者进行深层的大剂量的肌内注射、以及这种大剂量所带来的疼痛，这种药物的开发受到了限制。此外，由于小分子药物在水性环境中的稳定性问题，当前产品通常以冻干粉的形式出售，冻干粉需要在注射前在水性载体中重新溶解。这样能够延长药物的保质期。有些产品甚至以液体形式出售，需要在注射之前用无菌水、磷酸盐缓冲溶液或等渗盐水进一步稀释。由于与治疗相关的苯二氮类药物(例如安定)的水溶性有限，因此先前曾尝试了将这些药物配制成非水组合物。例如，美国专利8946208(Castile等人)描述了用于鼻内施用的组合物，其中小分子药物(例如安定)溶解在包含丙二醇和一种选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亚砜(DMSO)的其他非水性溶剂的非水性载剂中。Castile等人描述的用于鼻内施用的药物组合物可以是高度浓缩的，实施例中称安定的浓度范围高达200mg/mL，优选实施方案中的浓度为50mg/mL。Castile等人描述的鼻喷雾制剂无法解决药物施用至患者时遇到的水溶性差的问题，特别是当这种制剂作为高度浓缩的注射制剂施用至患者时出现的生物利用度低的问题。另一个实例是如美国专利号9125805(专利'805)中所述的用于肠胃外注射的非水性小分子组合物。专利'805公开的组合物包括溶于非水性溶剂(包括DMSO和NMP)的浓缩安定制剂(例如50mg/mL和100mg/mL溶液)，实施例描述了在加速储存条件下(40℃/75％相对湿度)优异的长期稳定性。然而，尽管这些制剂在储存于药物相关的容器封闭系统(例如小瓶、预充式注射器)中时可能表现出优异的长期稳定性，但是由于安定在生理pH下的极低水溶性，它们在注射到患者时表现出差的生物利用度，导致药物在注射部位沉淀。本申请中描述的技术基于Xeris制药公司的先前发现(例如，专利'805)，该发现解决了许多小分子药物水溶性差和稳定性差的问题，从而能够开发使用非质子极性溶剂的可注射溶液。然而，尽管这些制剂对水溶性差的药物具有极好的溶解性，例如安定≥50mg/mL，并在小瓶和预填充注射器中具有出色的长期储存稳定性，但由于药物在注射部位沉淀，注射后活性药物成分(API)的生物利用度极低。因此，仍然需要一种制剂来解决包括苯二氮类在内的小分子的水溶性差和稳定性差的问题，同时在肠胃外施用于患者时提供高度浓缩的制剂的改善的生物利用度。
技术实现思路
当以高度浓缩的制剂形式施用时，小分子(例如安定)在注射部位沉淀的问题通过在非水性制剂中包含至少一种表面活性剂来解决，这防止了小分子沉淀并通过增强药物在体循环中的吸收来改善药物的生物利用度。本专利技术提供了对如上所述在治疗应用中使用小分子药物所面临的当前问题的解决方案。该解决方案的前提是在非水性环境中溶解和稳定小分子药物，然后通过肠胃外施用直接将溶解的药物注射到患者，而无需在施用前进行重新溶解和/或稀释步骤。制剂可以是液体形式的。制剂制备后，可以将其保存更长的时间(甚至在注射装置中)，并直接注射到对象(例如人)体内，而无需像当前产品那样重新溶解或稀释步骤。实际上，该解决方案与现行的行业标准相悖。在这方面，专利技术人的解决方案为药物提供了更稳定的环境，并为需要治疗的对象提供了更有效和高效的救生药物。重要的是，专利技术人的发现可广泛用于递送许多在水性环境中的稳定性和溶解性差或受限制的小分子药物，例如安定。本申请中描述的非水性载剂适合于制备用于皮内递送多种药物化合物的药物组合物。在给出当前描述的情况下，本领域普通技术人员可以确定特定的非质子极性溶剂体系是否适合与特定的药物组合使用。例如，这可以通过测量药物化合物在载剂中的溶解度来完成。可以通过向载剂中添加过量的药物并将混合物在室温下搅拌24小时来测试其溶解度。然后通过过滤或离心去除未溶解的药物，并通过适当的分析方法例如高效液相色谱(HPLC)对溶液中溶解的药物含量进行分析。不受理论的束缚，据信在非质子极性溶剂制剂中使用表面活性剂通过防止高浓度小分子(例如苯二氮)制剂在注射到患者时的沉淀来改善生物利用度。特别地，据信表面活性剂通过将药物例如安定捕获在胶束中而提高了溶解度，使得在注射到水性环境中时，表面活性剂促进安定从注射部位扩散开，从而使安定能快速吸收和具有更高的生物利用度。在不使用表面活性剂的情况下，在生理pH下将高度浓缩的安定制剂注射到水性环境中时，安定部分沉淀并缓慢地溶解和吸收。本专利技术的某些实施方案涉及用于肠胃外注射的稳定的抗沉淀制剂。所述制剂可包含(a)生物相容性非水性溶剂；(b)溶解在非水性溶剂中的小分子药物或其盐；(c)1重量/重量％、2重量/重量％、3重量/重量％、4重量/重量％、5重量/重量％、6重量/重量％、7重量/重量％、8重量/重量％、9重量/重量％、10重量/重量％、11重量/重量％、12重量/重量％、13重量/重量％、14重量/重量％、15重量/重量％至16重量/重量％、17重量/重量％、18重量/重量％、19重量/重量％、20重量/重量％、21重量/重量％、22重量/重量％、23重量/重量％、24重量/重量％、25重量/重量％、26重量/重量％、27重量/重量％、28重量/重量％、28重量/重量％、29重量/重量％、30重量/重量％(包括其间的所有值和范围)的表面活性剂，其中当注射到对象体内时，表面活性剂减弱小分子药物的沉淀。在某些方面，表面活性剂以表面活性剂与小分子药物的摩尔比为0.5:1至4:1或1:1至2:1存在。表面活性剂可以是脱氧胆酸钠、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、十二烷基麦芽本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于肠胃外注射的稳定的抗沉淀制剂，其包含：/n(a)生物相容性非水性溶剂；和/n(b)溶解在所述非水性溶剂中的小分子药物或其盐；和/n(c)1重量/重量％至30重量/重量％的表面活性剂，其中当注射至对象时，所述表面活性剂减弱小分子药物的沉淀。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170602 US 62/514,4741.一种用于肠胃外注射的稳定的抗沉淀制剂，其包含：
(a)生物相容性非水性溶剂；和
(b)溶解在所述非水性溶剂中的小分子药物或其盐；和
(c)1重量/重量％至30重量/重量％的表面活性剂，其中当注射至对象时，所述表面活性剂减弱小分子药物的沉淀。


2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述表面活性剂以表面活性剂与小分子药物的摩尔比为0.5:1至4:1或1:1至2:1存在。


3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述表面活性剂是脱氧胆酸钠、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯20、十二烷基麦芽糖苷、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、醇乙氧基化物、烷基二甲胺氧化物或烷基甜菜碱。


4.根据权利要求1所述的制剂，其中液体制剂包含小于10重量％的水分含量。


5.根据权利要求1所述的制剂，其中肠胃外注射的液体制剂的体积为3mL或小于3mL。


6.根据权利要求1所述的制剂，其还被包含在用于分配所述制剂的装置内。


7.根据权利要求6所述的制剂，其中所述装置是注射器、笔式注射装置、自动注射器装置、外部或可植入的泵或灌注袋。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中所述生物相容性非水性溶剂是非质子极性溶剂、苯甲酸烷基酯或芳基酯溶剂、脂质溶剂、质子溶剂或其混合物。


9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述制剂包含所述非质子极性溶剂，并且其中所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、碳酸亚丙酯或其混合物。


10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述非质子极性溶剂是DMSO、NMP或其混合物。


11.根据权利要求8所述的制剂，其中所述制剂包含苯甲酸芳基酯或烷基酯溶剂，并且其中所述苯甲酸芳基酯或烷基酯溶剂是苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯或其混合物。


12.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中液体制剂包含小于10重量％的水分含量。


13.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中液体制剂包含0.5mg/mL至750mg/mL的小分子药物。


14.根据权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中肠胃...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂夫·J·普莱斯特斯基，迈克尔·A·桑多瓦尔，布莱恩·R·斯洛特，
申请(专利权)人：XERIS药物公司，
类型：发明
国别省市：美国;US