用于癌症免疫疗法的组合物和方法技术

本文提供了用于改善癌症免疫疗法的治疗，并且特别是在实体瘤中。所描述的治疗包括持续释放寡核苷酸试剂，任选地与免疫治疗剂一起。还公开了用所描述的治疗来治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症免疫疗法的组合物和方法相关申请的交叉引用要求于2017年5月24日提交的美国临时专利申请No.62/510,281的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本公开涉及用于改善癌症免疫疗法，并且特别是实体瘤中的癌症免疫疗法的治疗。所描述的治疗包括持续释放一种或多种化学治疗剂，包括寡核苷酸，包括RNA干扰剂。还公开了使用所描述的治疗来治疗癌症的方法，该方法另外地包括给药免疫治疗剂。
技术介绍
癌症的免疫疗法，也称为免疫肿瘤学(IO)，利用免疫系统来治疗癌症。IO剂使用不同的方法，包括检查点阻断、嵌合抗原受体T细胞、疫苗接种等。在某些实体瘤中，检查点阻断，例如阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1检查点的试剂，已显示出显著的临床反应。然而，许多患者对这种疗法没有反应。特别是，患有胰腺癌的患者，胰腺癌是美国第四最常见的癌症相关死亡的原因，在一些临床研究中显示没有(或非常有限的)反应(Royal2010，Brahmer2012，Feig2013，Javle2016)。IO抵抗的原因尚不完全清楚，但显然与细胞毒性T细胞向实体瘤的有限浸润有关。尽管发现免疫细胞占胰腺肿瘤细胞质量的高达50％，免疫抑制调节T(Treg)细胞和髓样来源的抑制性细胞(MDSC)占主导地位，但几乎没有任何细胞毒性T淋巴细胞(CTL)浸润肿瘤(Clark2007)。已经提出，存在一个临界浓度，该临界浓度以下，包括CD8+T细胞的白细胞的细胞溶解活性是无效的。此外，胰腺肿瘤中的血管功能障碍代表免疫疗法药物的全身性递送的另一主要障碍(Feig2012)。因此，持续需要改进针对癌症治疗的免疫疗法，并且特别是针对实体瘤的免疫疗法治疗。特别地，迫切需要促进包括CD8+和CD4+的T细胞以及NK和NKT细胞向肿瘤核心的浸润。
技术实现思路
本文提供了用于调理受试者中的实体瘤以进行免疫疗法治疗的组合物。所描述的组合物包括包含化学治疗剂的聚合物药物递送装置，化学治疗剂在递送到实体瘤和/或周围的微环境后调理实体瘤以进行免疫疗法治疗。本文还提供了用于治疗实体瘤的组合物，其包括包含化学治疗剂的聚合物药物递送装置；以及免疫疗法组合物。应当理解的是，所描述的组合物可以全部用于制备用于调理肿瘤和/或肿瘤微环境以进行免疫疗法的药物和/或用于治疗肿瘤的药物。同样，所描述的组合物可以用于调理肿瘤和/或肿瘤微环境以进行免疫疗法的方法和/或治疗实体瘤的方法。通过参考附图进行的以下详细描述，前述和其他目的、特征和优点将变得更加明显。附图说明图1A-1C示出了先前公布的siG12D-LODER对胰腺肿瘤中空隙体积的影响。影响在显微镜下示出(图1A)并定量(底部子图)。图1D是条形图，示出了先前公布的siAR-LODER、siBMI1-LODER和siHSP90-LODER对前列腺肿瘤中坏死的影响，并且因此对空隙体积的影响。图2A-2C示出了siG12D转染对TNF-α(图2A)、IFN-β(图2B)和IP-10(图2C)的胰腺肿瘤细胞表达的影响。图3A-3D示出了siG12D转染对IFN-α(图3A)、IL-8(图3B)、IL1-RA(图3C)和MCP-1(图3D)表达的PBMC表达的影响。还示出了每种情况的阳性和阴性对照。图4A-4B示出了体内siG12D-LODER在肿瘤组织中诱导IFNβ。图4A：5μgsiG12D-LODER剂量主要增加了肿瘤周围IFNβ的表达。图4B：15μgsiG12D-LODER剂量增加了整个肿瘤中IFNβ的表达。图5A-5C示出了在治疗的和未治疗的样品之间对CD4染色(识别CD4+T细胞)的比较。使用PerkinElmer/IndicaLabs的HALOTM对细胞进行计数。图5A：在siG12D-LODER治疗的肿瘤中距LODER边缘不同的距离处计数对CD4染色呈阳性的细胞。图5B：在未治疗的肿瘤中，在距肿瘤中心不同距离处计数CD4-阳性细胞。这是通过计数LODER边缘/肿瘤中心周围0.5mm宽的同心环内的阳性染色的细胞来完成的。计数每个同心环内的所有细胞，并计算阳性染色的细胞浓度。结果显示，在siG12D-LODER治疗后，肿瘤中部中CD4+T细胞的浓度更高了。图5C示出了siG12D-LODER对肿瘤内T细胞浓度和分布的定量的影响。所描述的序列的简要说明本文所提供的核酸序列使用37C.F.R.1.822中定义的核苷酸碱基的标准字母缩写来表示。每个核酸序列仅显示一条链，但是互补链应理解为包括在对所显示链的任何引用中。序列表以名称为2142102seqlist_ST25的ASCII文本文件提交，该文件创建于2018年5月23日，大约6KB，其通过引用并入本文。在随附的序列表中：SEQIDNO:1是靶向KRASG12D的siRNA的有义链。SEQIDNO:2是靶向KRASG12D的siRNA的反义链。SEQIDNO:3是靶向雄激素受体(AR)的siRNA的有义链。SEQIDNO:4是靶向雄激素受体(AR)的siRNA的反义链。SEQIDNO:5是靶向BMI1的siRNA的有义链。SEQIDNO:6是靶向BMI1的siRNA的反义链。SEQIDNO:7是靶向HSP90的siRNA的有义链。SEQIDNO:8是靶向HSP90的siRNA的反义链。SEQIDNO:9是靶向KRASG12D的2-O-met修饰的siRNA的反义链。SEQIDNO:10是靶向KRASG12D的2-O-met修饰的siRNA的有义链。SEQIDNO:11是细胞穿透肽Tat。SEQIDNO:12是细胞穿透肽MPG。SEQIDNO:13是细胞穿透肽Pep-1。SEQIDNO:14是靶向萤光素酶的siRNA的有义链。SEQIDNO:15是靶向萤光素酶的siRNA的反义链。具体实施方式I.术语除非另有说明，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。除非上下文另有明确指示，否则单数术语“一种”，“一个”和“所述”包括复数指示对象。类似地，除非上下文另有明确指示，否则词语“或(or)”旨在包括“和(and)”。术语“包含/含有(comprises)”意为“包括(includes)”。缩写“例如(e.g.)”源自拉丁文例如(exempligratia)，并且在本文中用于表示非限制性实例。因此，缩写“例如(e.g.)”与术语“例如(forexample)”同义。在发生冲突的情况下，以本说明书(包括术语的解释)为准。另外，所有材料、方法和实例都是说明性的，而不是限制性的。给药：通过所选择的途径将组合物引入受试者中。活性化合物或组合物的给药可以通过本领域技术人员已知的任何途径。给药可以是局部的或全身性的。局部给药的实例包括但不限于表面(topical)给药、肿瘤内给药、皮下给药、肌内给药、鞘内给药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于调理受试者中的实体瘤以进行免疫疗法治疗的组合物，所述组合物包括：/n包含化学治疗剂的聚合物药物递送装置，/n其中，所述化学治疗剂递送至所述受试者调理所述实体瘤以进行所述免疫疗法治疗。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170524 US 62/510,2811.一种用于调理受试者中的实体瘤以进行免疫疗法治疗的组合物，所述组合物包括：
包含化学治疗剂的聚合物药物递送装置，
其中，所述化学治疗剂递送至所述受试者调理所述实体瘤以进行所述免疫疗法治疗。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物药物递送装置包括生物相容性聚合物基质，所述生物相容性聚合物基质包括选自由以下组成的组的聚合物：聚(乙交酯-co-丙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙二醇(PEG)和聚己内酯(PCL)，含有或不含有包括冷冻保护剂的添加剂。


3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述化学治疗剂是核酸、肽、小分子、抗体或其片段，或其组合。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述核酸包括单链RNA或双链RNA干扰(RNAi)试剂。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述RNAi试剂是KRASsiG12D。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中，所述聚合物药物递送装置是包括75-90％的PLGA(85:15)；5-15％的甘露醇和0.1-0.5％的碳酸氢钠的LODER。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，还包括免疫疗法组合物。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述免疫疗法组合物选自由PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂组成的组。


9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述PD-1抑制剂是帕博利珠单抗(Keytruda)或纳武单抗(Opdivo)或其生物类似物，其中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(Tecentriq)、阿维鲁单抗(Bavencio)或德瓦鲁单抗(Imfinzi)或其生物类似物；并且其中，所述CTLA-4抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉谢尔·马勒卡·加拜，谢伊·罗特科夫，阿莫茨·希米，
申请(专利权)人：思兰斯德有限责任公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL