抗癌联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及某些双特异性VEGF和Ang2结合分子与PD1拮抗剂用于治疗癌症的联合用途。进一步涉及包含这样的结合分子和拮抗剂的药物组合物和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌联合治疗专利
本专利技术涉及癌症治疗的联合治疗，并涉及用于这种联合治疗的化合物。用于联合的化合物是双特异性结合分子，如抗体衍生物和PD-1拮抗剂。专利技术背景血管生成是提供营养性血液供应的新血管的发生，是实体瘤生长和存活的先决条件。人们已经在癌症治疗中开辟了靶向参与血管生成途径的关键分子的途径。这些途径包括抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号传导途径的模式，因为VEGF被认为是最有效的血管生成生长因子。肺癌是癌症相关死亡的主要原因，其中2012年全世界有近160万例死亡，或者其占整个癌症死亡率的近20％Molina等人，MayoClinProc.2008；83(5):584-594；Chan等人，TranslLungCancerRes.2014；(1):36-54)。最常见的肺癌类型是非小细胞肺癌(NSCLC)，约占所有肺癌的85％(Chen等人NatRevCancer2014；14:535-546；Nawaz等人NatRevDrugDiscov.2016；15:229-230)。如今，NSCLC被理解为包括一组具有多种病理生理特征的异质性疾病，其中肺腺癌、鳞状细胞癌(SCC)和大细胞癌是最突出的亚型。近年来，针对癌症，特别是针对NSCLC，除了化学疗法和放射疗法之外，已经为诊断时患有局部晚期或转移性疾病的患者开发了多种新的治疗选项。这些新的治疗方法是靶向治疗，涉及例如小分子抑制剂或受体单克隆抗体(mAb)，其基于主要细胞信号传导和调控途径的改变-包括受体酪氨酸激酶(TK)(比如表皮生长因子受体(EGFR))的改变以及血管生成途径的改变-在肺癌中很常见。最近的工作大多集中在EGFR突变和受到EGFR酪氨酸激酶抑制剂和克唑替尼抑制的间变性淋巴瘤激酶(ALK)的异常融合上。还已经证明，靶向VEGF的单克隆抗体贝伐单抗与化学疗法的联用可以使结直肠癌(Hurwitz等人NewEngJMed2004；350:2335-2342)或晚期非鳞状NSCLC(Sandler等人JClinOncol200523(16spt1):2ss)患者的生存率显著提高。除了阻断直接参与VEGF途径的组分的疗法外，例如血管生成素2(Ang2)，已成为癌症治疗中另一个引人注目的靶标；Ang2是Tie2受体酪氨酸激酶的配体，Tie2受体酪氨酸激酶通过启动其他血管生成因子(如VEGF)的功能来控制血管重塑。WO2010/040508和Kienast等人(ClinCancerRes；19(24),2013)公开了一种双特异性抗VEGF/抗Ang-2抗体——万古珠单抗(vanucizumab)，及其在癌症治疗中的用途。EP2694546B1和WO2012/131078A1涉及一种双特异性结合分子，其包含VEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域和Ang2结合性免疫球蛋白单可变结构域，以及血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域，其用于治疗癌症和其他疾病。WO2016/170039A1涉及特异性结合血管生成素2的抗体与特异性结合程序性死亡1多肽(PD-1)的抗体的联合治疗。WO2016/170040A1涉及特异性结合血管生成素2的抗体和特异性结合VEGF的抗体与特异性结合程序性死亡配体1(PD-L1)的抗体的联合治疗。尽管存在上述所有方法，对于针对癌症患者的改进的治疗选项仍然存在需求。因此，本专利技术的目的是提供用于癌症治疗的药物组合物和方法，以改善治疗功效和适用性。专利技术简述本专利技术提供了一种用双特异性抗VEGF/抗Ang-2抗体与程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂一起治疗患者的方法，PD-1是一种负向调控T细胞受体信号的免疫抑制蛋白。该治疗导致肿瘤生长显著降低，甚至导致肿瘤退缩(图1)。因此，本专利技术提供了包括双特异性抗VEGF/抗Ang-2抗体和PD-1拮抗剂的联合治疗。在一个详细的方面，本专利技术涉及一种治疗和/或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法，所述疾病特别是癌症或肿瘤疾病，所述方法包括对有此需要的患者施用a)治疗有效量的化合物A，和b)治疗有效量的化合物B，其中●化合物A是双特异性结合分子，其包含○VEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域，○血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域，和○Ang2结合性免疫球蛋白单可变结构域其中○所述VEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：■CDR1：SYSMG(SEQIDNO:1)■CDR2：AISKGGYKYDAVSLEG(SEQIDNO:2)■CDR3：SRAYGSSRLRLADTYEY(SEQIDNO:3)○所述血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：■CDR1：SFGMS(SEQIDNO:4)■CDR2：SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO:5)■CDR3：GGSLSR(SEQIDNO:6),○所述Ang2结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：■CDR1：DYAIG(SEQIDNO:7)■CDR2：AIRSSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:8)■CDR3：VPAGRLRYGEQWYPIYEYDA(SEQIDNO:9)，并且其中●化合物B是PD-1拮抗剂。在一个相关方面，本专利技术提供了各自用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法中的化合物A和化合物B，所述方法包括向有此需要的患者施用化合物A和化合物B。本专利技术进一步涉及化合物A和化合物B各自在制备用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的药物组合物中的用途，其中化合物A和化合物B旨在或被提供为化合物A和化合物B的联合给药。在另一方面，本专利技术公开了一种药物组合物，其包含a)化合物A和b)化合物B其中●化合物A是双特异性结合分子，其包含○VEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域，○血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域，和○Ang2结合性免疫球蛋白单可变结构域，其中○所述VEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：■CDR1：SYSMG(SEQIDNO:1)■CDR2：AISKGGYKYDAVSLEG(SEQIDNO:2)■CDR3：SRAYGSSRLRLADTYEY(SEQIDNO:3)○所述血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：■CDR1：SFGMS(SEQIDNO:4)■CDR2：SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO:5)■CDR3：GGSLSR(SEQIDNO:6),○所述Ang2结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：■CDR1：DYAIG(SEQIDNO:7)■CDR2：AIRSSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:8)■CDR3：VPAGRLR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法，其包括对有此需要的患者施用/na)治疗有效量的化合物A，和/nb)治疗有效量的化合物B，/n其中/n化合物A是双特异性结合分子，其包含/nVEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域，/n血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域，和/nAng2结合性免疫球蛋白单可变结构域，/n其中/n所述VEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：/nCDR1：SYSMG(SEQ ID NO:1)/nCDR2：AISKGGYKYDAVSLEG(SEQ ID NO:2)，/nCDR3：SRAYGSSRLRLADTYEY(SEQ ID NO:3)；/n所述血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：/nCDR1：SFGMS(SEQ ID NO:4)，/nCDR2：SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO:5)，/nCDR3：GGSLSR(SEQ ID NO:6)；/n所述Ang2结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：/nCDR1：DYAIG(SEQ ID NO:7)，/nCDR2：AIRSSGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:8)，/nCDR3：VPAGRLRYGEQWYPIYEYDA(SEQ IDNO:9)；并且/n其中/n化合物B是PD-1拮抗剂。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170602 EP 17174323.0;20171017 EP 17196949.61.一种治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法，其包括对有此需要的患者施用
a)治疗有效量的化合物A，和
b)治疗有效量的化合物B，
其中
化合物A是双特异性结合分子，其包含
VEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域，
血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域，和
Ang2结合性免疫球蛋白单可变结构域，
其中
所述VEGF结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：
CDR1：SYSMG(SEQIDNO:1)
CDR2：AISKGGYKYDAVSLEG(SEQIDNO:2)，
CDR3：SRAYGSSRLRLADTYEY(SEQIDNO:3)；
所述血清白蛋白结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：
CDR1：SFGMS(SEQIDNO:4)，
CDR2：SISGSGSDTLYADSVKG(SEQIDNO:5)，
CDR3：GGSLSR(SEQIDNO:6)；
所述Ang2结合性免疫球蛋白单可变结构域具有下列CDR序列：
CDR1：DYAIG(SEQIDNO:7)，
CDR2：AIRSSGGSTYYADSVKG(SEQIDNO:8)，
CDR3：VPAGRLRYGEQWYPIYEYDA(SEQIDNO:9)；并且
其中
化合物B是PD-1拮抗剂。


2.根据权利要求1的方法，其中肿瘤性或过度增殖性疾病是癌症或肿瘤疾病。


3.根据权利要求1或2的方法，其中肿瘤性或过度增殖性疾病是非小细胞肺癌(NSCLC)。


4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中化合物A的所述免疫球蛋白单可变结构域是VHH结构域。


5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中化合物A具有根据SEQIDNO:11、SEQIDNO:12或SEQIDNO:13的氨基酸序列。


6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。


7.根据权利要求6的方法，其中抗PD-1抗体选自下组：派姆单抗、纳武单抗、皮地利珠单抗、PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4和PD1-5。


8.根据权利要求6的方法，其中抗PD-L1抗体选自下组：阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，将化合物A与化合物B同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用。


10.如权利要求1、4或5任一项中定义的化合物A，其用于治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法中，所述疾病优选癌症或肿瘤疾病，特别优选NSCLC，所述方法包括将化合物A与化合物B联合施用于有此需要的患者，其中化合物B如权利要求1和6至8任一项中定义。


11.根据权利要求10的用途限定的化合物A，其中化合物A与化合物B同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用。


12.如权利要求1和6至8任一项中定义的化合物B，其用于治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法中，所述疾病尤其是癌症或肿瘤疾病，特别是NSCLC，所述方法包括将化合物B与化合物A联合施用于有此需要的患者，其中化合物A如权利要求1、4或5任一项中定义。


13.根据权利要求12的用途限定的化合物B，其中化合物B与化合物A同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用。


14.如权利要求1、4或5中任一项定义的化合物A在制备用于治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病，优选癌症或肿瘤疾病，更优选NSCLC的药物组合物中的用途，其中化合物A与化合物B联合使用，其中化合物B如权利要求1和6至8任一项中定义。


15.根据权利要求14的化合物A的用途，其中化合物A与化合物B同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用。


16.如权利要求1和6至8中任一项定义的化合物B在制备用于治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病，优选癌症或肿瘤疾病，更优选NSCLC的药物组合物中的用途，其中化合物B与化合物A联合使用，其中化合物A如权利要求1、4或5任一项中定义。


17.根据权利要求16的化合物B的用途，其中化合物B与化合物A同时、并行、序贯、连续、交替或分开施用。


18.一种药物组合物，其包含
a)化合物A，和
b)化合物B
其中
化合物A是双特异性结合分子，其包含
VEGF结合性...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·希尔伯格，M·H·霍夫曼，M·雷施克，F·索尔卡，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE