The invention provides an improved pan \u2011 TGF \u2011 \u03b2 antibody (Pan \u2011 TGF \u2011 \u03b2 antibody) for the treatment of TGF \u2011 \u03b2 mediated diseases including autoimmune diseases, fibrotic diseases and cancer. Methods and uses of the antibody in combination with other immunomodulators such as anti-PD-1 antibody are also provided.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TGF-β抗体及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2017年1月20日提交的美国临时申请62/448,800和欧洲申请17305061.8的优先权。将两个优先权申请的公开内容通过引用整体并入本文。序列表本申请含有序列表,其已经以ASCII形式电子提交,并且以此方式通过引用整体并入。2018年1月11日生成的该ASCII副本命名为022548_WO011_SL.txt,大小为30,458字节。
技术介绍
转化生长因子β(TGF-β)是一种控制许多关键细胞功能的细胞因子,包括增殖、分化、存活、迁移和上皮间充质转化。它调节多种生物过程,如细胞外基质形成、伤口愈合、胚胎发育、骨骼发育、造血、免疫和炎症反应以及恶性转化。TGF-β的失调导致病理状况,例如出生缺陷、癌症、慢性炎症以及自身免疫和纤维化疾病。TGF-β具有三种已知的同种型——TGF-β1、2和3。所有三种同种型最初都被翻译成前肽(pro-peptide)。切割后,成熟的C-末端保持与N-末端相结合(称为潜在性相关肽(latencyassociatedpeptide)或LAP),形成从细胞分泌的小潜在性复合物(SLC)。SLC不能结合TGF-β受体II(TGFβRII)阻止了受体接合。通过解离N-和C-末端的活化通过几种机制之一发生,包括蛋白水解切割、酸性pH或整合蛋白结构改变(Connolly等,IntJBiolSci(2012)8(7):964-78)。TGF-β1、2和3在其功能上是多效性的并且在不同细胞和组织类型中以不同的模式表达。它们具 ...
【技术保护点】
1.一种分离的单克隆抗体,其特异性结合人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3,所述抗体包含SEQ ID NO:1中的重链互补决定区(CDR)1-3和SEQ ID NO:2中的轻链CDR1-3,其中所述抗体包含在第228位(EU编号)具有脯氨酸的人IgG
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170120 EP 1730561.8;20170120 US 62/448,8001.一种分离的单克隆抗体,其特异性结合人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3,所述抗体包含SEQIDNO:1中的重链互补决定区(CDR)1-3和SEQIDNO:2中的轻链CDR1-3,其中所述抗体包含在第228位(EU编号)具有脯氨酸的人IgG4恒定区。
2.如权利要求1的抗体,其中所述抗体包含对应于SEQIDNO:1的残基1-120的重链可变结构域(VH)氨基酸序列和对应于SEQIDNO:2的残基1-108的轻链可变结构域(VL)。
3.如权利要求2的抗体,其中所述抗体包含SEQIDNO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQIDNO:2中所示的轻链氨基酸序列。
4.如权利要求1-3中任一项的抗体的抗原结合片段,其中所述片段是F(ab’)2。
5.如权利要求1-4中任一项的抗体或片段,其中所述抗体或片段与fresolimumab相比具有增加的半衰期或增加的暴露。
6.如权利要求1-5中任一项的抗体或片段,其中所述抗体或片段具有以下性质中的一个或多个:
a)抑制CD4+T细胞向可诱导型调节性T细胞(iTreg)的分化,
b)增加CD8+T细胞增殖,
c)增加自然杀伤(NK)细胞的聚集,
d)增加MIP2的水平,和
e)增加KC/GRO的水平。
7.如前述权利要求中任一项的抗体或片段,其作为药物。
8.包含如权利要求1-6中任一项的抗体或片段的组合物,其中所述组合物包含少于1%的半抗体或片段。
9.一种在有需要的患者中抑制TGF-β信号转导的方法,其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1-6中任一项的抗体或片段。
10.如权利要求9的方法,其中所述患者患有癌症。
11.如权利要求10的方法,其中所述癌症选自下组:黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。
12.如权利要求10或11的方法,其中所述癌症的特征在于ACTA2、VIM、MGP和ZWINT中的一种或多种的过表达。
13.如权利要求10-12中任一项的方法,其中所述癌症是间叶性肿瘤。
14.如权利要求10-13中任一项的方法,其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。
15.一种在患者中治疗癌症的方法,其包括向所述患者施用(1)如权利要求1-6中任一项的抗体或片段,和(2)免疫检查点蛋白的抑制剂。
16.如权利要求15的方法,其中所述免疫检查点蛋白是PD-1、PD-L1或PD-L2。
17.如权利要求16的方法,其中所述免疫检查点蛋白的抑制剂是抗PD-1抗体。
18.如权利要求17的方法,其中所述抗PD-1抗体包含SEQIDNO:5中的重链CDR1-3和SEQIDNO:6中的轻链CDR1-3。
19.如权利要求17的方法,其中所述抗PD-1抗体包含对应于SEQIDNO:5的残基1-117的VH氨基酸序列和对应于SEQIDNO:6的残基1-107的VL氨基酸序列。
20.如权利要求17的方法,其中所述抗PD-1抗体包含SEQIDNO:5中所示的重链氨基酸序列和SEQIDNO:6中所示的轻链氨基酸序列。
21.如权利要求15-20中任一项的方法,其中所述抗TGF-β抗体包含SEQIDNO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQIDNO:2中所示的轻链氨基酸序列。
22.如权利要求15-21中任一项的方法,其中所述癌症对于抗PD-1抗体治疗是难治的。
23.如权利要求15-22中任一项的方法,其中所述癌症是晚期或转移性黑素瘤或皮肤鳞状细胞癌。
24.如权利要求15-23中任一项的方法,其中所述癌症是实体瘤的间叶性亚型。
25.如权利要求15-24中任一项的方法,其中所述癌症的特征在于ACTA2、VIM、MGP和ZWINT中的一种或多种的过表达。
26.如权利要求15-25中任一项的方法,其中所述癌症选自下组:黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。
27.如权利要求15-26中任一项的方法,其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。
28.如权利要求17-27中任一项的方法,其中所述抗TGF-β抗体和所述抗PD-1抗体在同一天向所述患者施用。
29.如权利要求17-28中任一项的用途,其中所述抗TGF-β抗体和所述抗PD-1抗体每两周向所述患者施用。
30.如权利要求17-29中任一项的用途,其中所述抗TGF-β抗体和所述抗PD-1抗体分别以0.05-20mg/kg体重的剂量施用。
31.一种在有需要的受试者中增加免疫应答的方法,其包括向所述患者施用(1)如权利要求1-6中任一项的抗体或片段,和(2)免疫检查点蛋白的抑制剂。
32.如权利要求31的方法,其中所述检查点蛋白的抑制剂是抗PD-1抗体。
33.如权利要求32的方法,其中所述抗PD-1抗体包含:
a)SEQIDNO:5中的HCDR1-3和SEQIDNO:6中的LCDR1-3;
b)对应于SEQIDNO:5中的残基1-117的VH氨基酸序列和对应于SEQIDNO:6中的残基1-107的VL氨基酸序列;或
c)SEQIDNO:5中所示的重链氨基酸序列和SEQIDNO:6中所示的轻链氨基酸序列。
34.如权利要求31-33中任一项的方法,其中所述抗TGF-β抗体包含SEQIDNO:1中所示的重链氨基酸序列和SEQIDNO:2中所示的轻链氨基酸序列。
35.如权利要求1-6中任一项的抗体或片段供在有需要的患者中抑制TGF-β信号转导中使用。
36.如权利要求35的抗体或片段供使用,其中所述患者患有癌症。
37.如权利要求36的抗体或片段供使用,其中所述癌症选自下组:黑素瘤、肺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。
38.如权利要求36或37的抗体或片段供使用,其中所述癌症的特征在于ACTA2、VIM、MGP和ZWINT中的一种或多种的过表达。
39.如权利要求36-38中任一项的抗体或片段供使用,其中所述癌症是间叶性肿瘤。
40.如权利要求36-39中任一项的抗体或片段供使用,其中所述抗体或片段减轻免疫抑制性肿瘤微环境。
41.如权利要求1-6中任一项的抗体或片段与免疫检查点蛋白的抑制剂组合供在患者中治疗癌症中使用。
42.如权利要求41的抗体或片段供使用,其中所述免疫检查点蛋白是PD-1、PD-L1或PD-L2。
43.如权利要求42的抗体或片段供使用,其中所述免疫检查点蛋白的抑制剂是抗PD-1抗体。
44.如权利要求43的抗体或片段供使用,其中所述抗P...
【专利技术属性】
技术研发人员:G·夏皮罗,K·布劳恩,P·费恩,R·C·格雷戈里,R·科杜里,刘锋,N·马尔科娃,P·曼库,J·R·波拉德,邱华伟,J·泰拉伯,C·温特,俞翠琤,
申请(专利权)人:赛诺菲,
类型:发明
国别省市:法国;FR
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