使用抗Aβ抗体减少脑淀粉样蛋白斑块的方法技术

本公开涉及抗Aβ抗体或其抗原结合片段用于减少脑淀粉样蛋白斑块，或使抗Aβ抗体或其抗原结合片段的长期给药期间微出血的发生减至最少的用途。举例来说，本公开涉及减少脑淀粉样蛋白斑块的方法，所述方法包括向受试者施用与BIIB037抗体结合于相同表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述施用可减少脑中的淀粉样蛋白斑块而不影响血管淀粉样蛋白，并且其中BIIB037抗体结合于包含Aβ的氨基酸3‑6的表位。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】背景公开领域本公开涉及使用抗Aβ抗体减少脑淀粉样蛋白斑块的方法。具体来说，本公开涉及减少脑淀粉样蛋白斑块而不影响血管淀粉样蛋白的方法，所述方法包括向受试者施用与BIIB037抗体结合于相同表位或竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述施用减少脑中的淀粉样蛋白斑块而不影响血管淀粉样蛋白，并且其中BIIB037抗体结合于包含Aβ的氨基酸3-6的表位。此外，本公开涉及使抗Aβ抗体或其抗原结合片段的长期给药期间微出血的发生减至最少的方法。公开背景β淀粉样蛋白(Aβ)肽是受阿尔茨海默氏病(AD)影响的个体的脑实质中的淀粉样蛋白斑块(即，实质淀粉样蛋白斑块)的主要组分。所述斑块的形成是归因于由淀粉样前体蛋白(APP)加工过度产生Aβ，并且归因于Aβ在特定条件下从其可溶性形式转化为高度有序的原纤维聚集体的能力。虽然在淀粉样蛋白斑块附近发生神经元退化，但一些研究已经表明，如初原纤维或简单寡聚物的中间体也牵涉于AD发病机理中并且甚至显现为所述病理的发作中的更具神经毒性物质。此外，已经研究不同大小的聚集体的毒性特性并且所获得的结果支持以下假设，即不同聚集体大小可诱导不同退化途径(Di Carlo M.,European Biophysics Journal 39(6):877-888(2010))。阿尔茨海默氏病的特征不仅在于实质淀粉样蛋白斑块和细胞内缠结的存在，而且在于血管中淀粉样蛋白沉积物的存在(即，血管淀粉样蛋白沉积物)，这种病况被称作脑淀粉样蛋白血管病(CAA)，也称作嗜刚果红淀粉样蛋白血管病。在阿尔茨海默氏病患者和一些转基因小鼠模型中均观察到的CAA主要是由Aβ的较短形式Aβ1–40构成，而实质中的大部分淀粉样蛋白沉积物是由Aβ1–42构成。致密淀粉样蛋白沉积物也含有Aβ1–40(Wilcock等,Journal of Neuroinflammation 1(24):1-11(2004))。作为阿尔茨海默氏病的潜在治疗的Aβ免疫疗法的概念在数十年前出现，证实用聚集的Aβ主动免疫可能减少AD样病理的发展或延迟APP转基因小鼠中现有病理的进展，并且还导致这些动物中改进的行为(Schenk等,Nature 400:173-177(1999)，Janus等,Neurobiol Aging 21:541-549(2000)，Morgan等,Nature 408:982-985(2000))。在一小组患者中如脑膜脑炎的不利事件的发展阻碍了转化为人类治疗方法(Orgogozo等,Neurology 61:46-54(2003))。另外，已经考虑了不同的潜在原因，包括由佐剂导致的T细胞活化、Aβ肽上T细胞表位的存在、与生理学APP衍生物的交叉反应性以及通过血管淀粉样蛋白的减少使血管崩解(Schenk等,Nat Rev Neurosci 3:824-828)。需要发展一种使用被动免疫(例如，抗Aβ抗体)来治疗神经退化性病症(例如，阿尔茨海默氏病)的安全方法。简要概述一个实施方案涉及一种减少脑淀粉样蛋白斑块的方法，所述方法包括向受试者施用与BIIB037抗体结合于相同表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述施用可减少脑中的淀粉样蛋白斑块而基本上不影响血管淀粉样蛋白，并且其中BIIB037抗体结合于包含Aβ的氨基酸3-6的表位。还公开一种减少脑淀粉样蛋白斑块的方法，所述方法包括向受试者施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述施用可减少脑中的淀粉样蛋白斑块而基本上不影响血管淀粉样蛋白。进一步公开一种使抗Aβ抗体或其抗原结合片段的长期给药期间微出血的发生减至最少的方法，所述方法包括向受试者施用与BIIB037抗体结合于相同表位的抗Aβ抗体，其中BIIB037抗体结合于包含Aβ的氨基酸3-6的表位。还公开一种使抗Aβ抗体或其抗原结合片段的长期给药期间微出血的发生减至最少的方法，所述方法包括向受试者施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体。进一步公开一种测量测试受试者中脑淀粉样蛋白斑块的量的方法，所述方法包括：(a)在施用与BIIB037抗体结合于相同构象表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段后测量在测试受试者的脑中产生的信号，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记；和(b)比较在所述测试受试者中产生的信号与向一位或多位对照受试者施用所述标记的抗体或其抗原结合片段后产生的信号；其中相对于所述对照受试者在所述测试受试者中产生的信号的增加与脑淀粉样蛋白斑块的增加有关。还公开治疗需要治疗的患者中特征在于脑淀粉样蛋白斑块的神经退化性疾病的方法，所述方法包括：(a)向需要神经退化性疾病治疗的患者施用与BIIB037抗体结合于相同构象表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记；(b)回顾在所述患者中测量的信号与向一位或多位对照受试者施用所述标记的抗体或其抗原结合片段后测量的信号的比较后，评估所述患者的疾病状态；其中相对于所述对照受试者在所述患者中产生的信号的增加与脑淀粉样蛋白斑块的增加有关；以及(c)用适合于所述患者的疾病状态的疗法治疗所述患者。一个实施方案涉及一种测量测试受试者中脑淀粉样蛋白斑块的量的方法，所述方法包括：(a)在施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体或其抗原结合片段后测量在测试受试者的脑中产生的信号，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记；和(b)比较在所述测试受试者中产生的信号与向一位或多位对照受试者施用所述标记的抗体或其抗原结合片段后产生的信号；其中相对于所述对照受试者在所述测试受试者中产生的信号的增加与脑淀粉样蛋白斑块的增加有关。进一步公开一种治疗需要治疗的患者中特征在于脑淀粉样蛋白斑块的神经退化性疾病的方法，所述方法包括：(a)向需要神经退化性疾病治疗的患者施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记；(b)回顾在所述患者中测量的信号与向一位或多位对照受试者施用所述标记的抗体或其抗原结合片段后测量的信号的比较后，评估所述患者的疾病状态；其中相对于所述对照受试者在所述患者中产生的信号的增加与脑淀粉样蛋白斑块的增加有关；以及(c)用适合于所述患者的疾病状态的疗法治疗所述患者。在某些实施方案中，所述对照受试者是正常健康个体、具有不同的严重程度的神经退化性病症的个体或其组合。还公开一种评估针对特征在于脑淀粉样蛋白斑块的神经退化性疾病进行治疗的患者的疾病进展的方法，所述方法包括：(a)向所述需要神经退化性疾病治疗的患者施用与BIIB037抗体结合于相同构象表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记，其中在所述施用后在所述患者中测量所述信号；(b)在(a)的所述施用后以一个或多个时间间隔施用所述标记的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中在所述施用后在所述患者中测量所述信号；(c)基于在(a)的施用后以所述一个或多个时间间隔在所述患者中测量的信号的变化，评估所述患者的疾病进展；其中所述信号的增加指示所述患者中所述神经退化性疾病的进展。进一步公开一种评估针对特征在于脑淀粉样蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少脑淀粉样蛋白斑块的方法，所述方法包括向受试者施用与BIIB037抗体结合于相同表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述施用可减少脑中的淀粉样蛋白斑块而基本上不影响血管淀粉样蛋白，并且其中BIIB037抗体结合于包含Aβ的氨基酸3‑6的表位。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.07 US 61/734,799;2013.03.06 US 61/773,7941.一种减少脑淀粉样蛋白斑块的方法，所述方法包括向受试者施用与BIIB037抗体结合于相同表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述施用可减少脑中的淀粉样蛋白斑块而基本上不影响血管淀粉样蛋白，并且其中BIIB037抗体结合于包含Aβ的氨基酸3-6的表位。2.一种减少脑淀粉样蛋白斑块的方法，所述方法包括向受试者施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述施用可减少脑中的淀粉样蛋白斑块而基本上不影响血管淀粉样蛋白。3.一种使抗Aβ抗体或其抗原结合片段的长期给药期间微出血的发生减至最少的方法，所述方法包括向受试者施用与BIIB037抗体结合于相同表位的抗Aβ抗体，其中BIIB037抗体结合于包含Aβ的氨基酸3-6的表位。4.一种使抗Aβ抗体或其抗原结合片段的长期给药期间微出血的发生减至最少的方法，所述方法包括向受试者施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体。5.一种测量测试受试者中脑淀粉样蛋白斑块的量的方法，所述方法包括：(a)在施用与BIIB037抗体结合于相同构象表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段后测量在测试受试者的脑中产生的信号，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记；和(b)比较在所述测试受试者中产生的信号与向一位或多位对照受试者施用所述标记的抗体或其抗原结合片段后产生的信号；其中相对于所述对照受试者在所述测试受试者中产生的信号的增加与脑淀粉样蛋白斑块的增加有关。6.一种治疗需要治疗的患者中特征在于脑淀粉样蛋白斑块的神经退化性疾病的方法，所述方法包括：(a)向需要神经退化性疾病治疗的患者施用与BIIB037抗体结合于相同构象表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记；(b)回顾在所述患者中测量的信号与向一位或多位对照受试者施用所述标记的抗体或其抗原结合片段后测量的信号的比较后，评估所述患者的疾病状态；其中相对于所述对照受试者在所述患者中产生的信号的增加与脑淀粉样蛋白斑块的增加有关；以及(c)用适合于所述患者的疾病状态的疗法治疗所述患者。7.一种测量测试受试者中脑淀粉样蛋白斑块的量的方法，所述方法包括：(a)在施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体或其抗原结合片段后测量在测试受试者的脑中产生的信号，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记；和(b)比较在所述测试受试者中产生的信号与向一位或多位对照受试者施用所述标记的抗体或其抗原结合片段后产生的信号；其中相对于所述对照受试者在所述测试受试者中产生的信号的增加与脑淀粉样蛋白斑块的增加有关。8.一种治疗需要治疗的患者中特征在于脑淀粉样蛋白斑块的神经退化性疾病的方法，所述方法包括：(a)向需要神经退化性疾病治疗的患者施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记；(b)回顾在所述患者中测量的信号与向一位或多位对照受试者施用所述标记的抗体或其抗原结合片段后测量的信号的比较后，评估所述患者的疾病状态；其中相对于所述对照受试者在所述患者中产生的信号的增加与脑淀粉样蛋白斑块的增加有关；以及(c)用适合于所述患者的疾病状态的疗法治疗所述患者。9.如权利要求5到8中任一项所述的方法，其中所述对照受试者是正常健康个体、具有不同的严重程度的神经退化性病症的个体或其组合。10.一种评估针对特征在于脑淀粉样蛋白斑块的神经退化性疾病进行治疗的患者的疾病进展的方法，所述方法包括：(a)向所述需要神经退化性疾病治疗的患者施用与BIIB037抗体结合于相同构象表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记，其中在所述施用后在所述患者中测量所述信号；(b)在(a)的所述施用后以一个或多个时间间隔施用所述标记的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中在所述施用后在所述患者中测量所述信号；(c)基于在(a)的施用后以所述一个或多个时间间隔在所述患者中测量的信号的变化，评估所述患者的疾病进展；其中所述信号的增加指示所述患者中所述神经退化性疾病的进展。11.一种评估针对特征在于脑淀粉样蛋白斑块的神经退化性疾病进行治疗的患者的疾病进展的方法，所述方法包括：(a)向所述需要神经退化性疾病治疗的患者施用竞争性抑制BIIB037抗体的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段用产生可测量信号的试剂标记，其中在所述施用后在所述患者中测量所述信号；(b)在(a)的所述施用后以一个或多个时间间隔施用所述标记的抗Aβ抗体或其抗原结合片段，其中在所述施用后在所述患者中测量所述信号；(c)基于在(a)的施用后以所述一个或多个时间间隔在所述患者中测量的信号的变化，评估所述患者的疾病进展；其中所述信号的增加指示所述患者中所述神经退化性疾病的进展。12.如权利要求10或11所述的方法，其进一步包括基于疾病进展的程度调节所述患者的治疗。13.如权利要求6、8、9到10或12中任一项所述的方法，其中所述适合于所述患者的疾病状态的疗法包括向所述需要所述神经退化性疾病治疗的患者施用与BIIB037抗体结合于相同构象表位的抗Aβ抗体或其抗原结合片段。14.如权利要求6、8、9或11到12中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂埃里·博希埃，保罗·H·魏因雷布，托马斯·恩格贝尔，肯尼思·罗兹，约瑟夫·阿恩特，钱芳，罗伯特·W·邓斯坦，赛伦德拉·帕特尔，简·格林姆，马塞尔·迈尔，
申请(专利权)人：比奥根国际神经科学公司，神经免疫控股公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH